（Ｓ）－４－羟基吡咯烷酮及其衍生物的制备方法技术

本发明专利技术公开了一种（Ｓ）－４－羟基吡咯烷酮及其衍生物的制备方法，以天然构型Ｌ－苹果酸为原料，首先与胺成环，再经过还原、脱保护等合成步骤，最终得到目标产物。本发明专利技术和原来的合成路线比合成步骤少，成本较低，工艺操作简单，适合于工业化生产。

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及一种(S)-4-羟基吡咯垸酮及其衍生物的制备方法。技术背景(S)-4-羟基吡咯垸酮及其衍生物包括(S)-4-羟基吡咯烷酮、(S)-奥拉西坦 ((S)-4-羟基吡咯垸酮-2-乙酰胺)等。其中奥拉西坦为环GABOB衍生物，属促智药，可改善记忆以及智能障碍 症患者的记忆和学习功能。市场上销售的一直是奥拉西坦的外消旋混合物，但 专利WO9306826A1提出(S)-奥拉西坦具有比R构型及外消旋构型更髙的药 效。文献(Tetrahedron: Asymmetry, 1992.3(11)，1431-1440)报道了 (S)-奥 拉西坦的一种合成方法，以L-苹果酸为原料经环合、选择性还原酰胺成羟基、 脱羟基等反应来制备，但此路线工艺复杂，脱羟基一步成本很髙，总产率低， 不能满足工业化生产的要求。本专利技术的目的是提供一种(S)-4-羟基吡咯烷酮及其衍生物的制备方法，其 具有路线较短、成本较低、收率更高、操作简单等优点，更适合工业化生产的 需要。本专利技术的技术方案是 一种(S)-4-羟基吡咯烷酮及其衍生物的制备方法， 所述(S)-4-羟基吡咯烷酮及其衍生物具有式(1)所示结构包括以下步骤(1) 将起始原料L-苹果酸与酰氯反应，进行羟基保护；(2) 将步骤(1)中得到的羟基保护的L-苹果酸在50 200TC温度下与胺成环， 得到式(2)所示结构的中间体2:
技术实现思路
<formula>formula see original document page 5</formula>(2);(3)将步骤(2)中得到的中间体2在适合的溶剂中且在酸或酰氯存在的条件 下与金属硼氢化物在-20 20X:温度范围内反应，得到式(3)所示结构的 中间体3:R-CLR1 (3)所述合适的溶剂可以为醚类，如乙醚、叔丁基甲醚、四氢呋喃等；可以为 醇类，如甲醇、乙醇、叔丁醇等；可以为二氯甲烷、氯仿、二氯乙烷等； 可以为水；还可以为上述溶剂的混合物；(4) 将步骤(3)中得到的中间体3与无机酸或碱在合适的溶剂中反应，得到 式(1)所示的化合物；所述合适的溶剂可以是醇类，如甲醇、乙醇、叔 丁醇等；也可以是水；还可以是上述溶剂的混合溶剂；(5) 对步骤(4)中得到的化合物进行氨解、氢化等操作，得到衍生物。 本专利技术进一步的技术方案是一种(S)-4-羟基吡咯烷酮及其衍生物的制备方法，所述(S)-4-羟基吡咯烷酮 及其衍生物具有式(1)所示结构R一a其中R为H、 CH3CHO-、 PhCO-等；Ri为H 、 -CH3 、 -CH2CH3 、 CH2COOCH3、 -CH2CONH2、 -CH2P1^; 包括以下步骤(1)将起始原料L-苹果酸与酰氯反应，将L-苹果酸的羟基保护起来；其 中L-苹果酸具有如式(4)所示结构HOO O (4);其中酰氯可为乙酰氯、苯甲酰氯、对甲基苯磺酰氯等； (2)将步骤(1)中得到的羟基保护的L-苹果酸在合适的溶剂中以及合 适的温度下与胺成环，得到式(2)所示结构的中间体2:R一O.上述的胺是指甲胺、乙胺、甘氨酸甲酯、苄胺等合适的溶剂是指乙酰氯、 甲苯、二甲苯、氯仿、二氯乙烷其中的一种或几种的混合物；合适的温度为 50 200"C;胺与苹果酸的摩尔比为l: 1 1.5: 1;(3)将步骤(2)中得到的中间体2在酸或酰氯存在以及合适的温度条件 下与金属硼氢化物在合适的溶剂中反应， 一步得到式(3)所示结构的中间体 3:R一a所述的酸为LiCl、 A1C13、 12、硫酸、三氟乙酸等，酰氯为氯化亚砜、三 氯氧磷或甲基氯化亚砜等；所述的金属硼氢化物为硼氢化钠或硼氢化钾合适 的温度为-20 20C;合适的溶剂可以为醚类，如乙醚、叔丁基甲醚、四氢呋喃 等；可以为醇类，如甲醇、乙醇、叔丁醇等；可以为二氯甲烷、氯仿、二氯乙 烷等；可以为水；还可以为上述溶剂的混合物。(4)将步骤(3)中得到的中间体3与无机酸或碱在合适的溶剂中反应， 得到式(1)所示的化合物；其中酸可为醋酸或盐酸等；碱可为甲醇钠、氢氧 化钠或氨气等；合适的溶剂可以是醇类，如甲醇、乙醇、叔丁醇等；也可以是 水；还可以是上述溶剂的混合溶剂；2o、\ 1NIR、o3o(5)对步骤(4)中得到的化合物进行氨解、氢化等操作，得到衍生物。 (S)-4-羟基吡咯烷酮及其衍生物制备过程的反应方程式如下所示<formula>formula see original document page 7</formula>本专利技术优点是1. 本专利技术所使用的原料价格低廉，生产材料成本较低。2. 本专利技术与现有技术相比，其步骤减少，总产率更髙，操作简单，更适 合工业化生产。具体实施方式 实施例本实施例主要分为三个步骤1、 (S) -4-乙酰氧基-二吡咯烷酮-2-乙酸乙酯2的合成将L-苹果酸(13g， 97mmo1)溶于乙酰氯30ml中，升温至回流。反应结 束后浓縮掉乙酰氯及可能生成的乙酸，并将其溶于四氢呋喃50ml中，加入甘 氨酸甲酯(10.0g， 97mmo1)的四氢呋喃溶液。搅拌0.5~2h后浓縮掉四氢呋喃， 加入乙酰氯20ml，升温至回流。浓缩掉溶剂后得到中间体2粗品25.8g，提 纯后得到纯品19.8g,收率89.2%。2、 (S) -4-乙酰氧基吡咯烷酮-2-乙酸乙酯3的合成 将上述合成的(S) -4-乙酰氧基二吡咯烷酮-2-乙酸乙酯(10.0g，43.6mmol)加入三氯氧磷(45ml)中，在室温下搅拌0.5h,然后减压浓縮。 加入溶剂乙二醇二甲醚150ml,反应体系冷却到0C左右，分批加入硼氢化钠 (1.7g， 45mmol)，再升到室温，搅拌lh。用浓盐酸淬灭反应，浓縮掉溶剂， 加入水150ml，加热回流0.5h。用乙酸乙酯萃取水层，浓縮掉乙酸乙酯后得到 3的粗品8.8g，提纯后得纯品7.1g,收率75.5%。 3、 (S) -4-羟基吡咯垸酮-2-乙酰氯的合成将上述合成的(S)-4-乙酰氧基吡咯烷酮-2-乙酸乙酯(10.0g， 46.5mmol) 溶于甲醇100ml中，加入甲醇钠，调节pH至8以上，室温下搅拌0.5 2h后 用酸调成中性，浓縮掉溶剂。再加入无水甲醇50ml，通入氨气使饱和，在室 温中搅拌。反应结束后浓缩掉溶剂，得到(S) -4-羟基吡咯烷酮-2-乙酰氯6.0g， 提纯后得到白色固体5.2g，收率71%。上述实施例仅为更加详细的说明本专利技术，本专利技术的范围不仅局限于此。 本专利技术与现有技术相比具有路线较短、成本较低、收率更髙、操作简单等 优点，更适合工业化生产的需要。权利要求1.一种(S)-4-羟基吡咯烷酮及其衍生物的制备方法，所述(S)-4-羟基吡咯烷酮及其衍生物具有式(1)所示结构其特征在于包括以下步骤(1)将起始原料L-苹果酸与酰氯反应，进行羟基保护；(2)将步骤(1)中得到的羟基保护的L-苹果酸在50～200℃温度下与胺成环，得到式(2)所示结构的中间体2(3)将步骤(2)中得到的中间体2在适合的溶剂中且在酸或酰氯存在的条件下与金属硼氢化物在-20～20℃温度范围内反应，得到式(3)所示结构的中间体3所述合适的溶剂可以为醚类，如乙醚、叔丁基甲醚、四氢呋喃等；可以为醇类，如甲醇、乙醇、叔丁醇等；可本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种（Ｓ）－４－羟基吡咯烷酮及其衍生物的制备方法，所述（Ｓ）－４－羟基吡咯烷酮及其衍生物具有式（１）所示结构：＊＊＊（１）；其特征在于：包括以下步骤：（１）将起始原料Ｌ－苹果酸与酰氯反应，进行羟基保护；（２）将步骤（１）中得到的羟基保护的Ｌ－苹果酸在５０～２００℃温度下与胺成环，得到式（２）所示结构的中间体２：＊＊＊（２）；（３）将步骤（２）中得到的中间体２在适合的溶剂中且在酸或酰氯存在的条件下与金属硼氢化物在－２０～２０℃温度范围内反应，得到式（３）所示结构的中间体３：＊＊＊（３）所述合适的溶剂可以为醚类，如乙醚、叔丁基甲醚、四氢呋喃等；可以为醇类，如甲醇、乙醇、叔丁醇等；可以为二氯甲烷、氯仿、二氯乙烷等；可以为水；还可以为上述溶剂的混合物；（４）将步骤（３）中得到的中间体３与无机酸或碱在合适的溶剂中反应，得到式（１）所示的化合物；所述合适的溶剂可以是醇类，如甲醇、乙醇、叔丁醇等；也可以是水；还可以是上述溶剂的混合溶剂；（５）对步骤（４）中得到的化合物进行氨解、氢化等操作，得到衍生物。

【技术特征摘要】

【专利技术属性】
技术研发人员：沈宗璇，陆霜，张燕飞，
申请(专利权)人：苏州凯达生物医药技术有限公司，
类型：发明
国别省市：32[中国|江苏]