本发明专利技术涉及式（Ⅰ）的化合物，其中Ｒ１和Ｒ２与相连的氮原子一起形成单环或双环的饱和含氮环，其制备及其作为Ｈ↓［３］受体配体在治疗例如ＣＮＳ疾病，如阿尔茨海默病的用途。
【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】苯氧丙基哌啶类和吡咯烷类及其作为组胺H3-受体配体的用途
本专利申请涉及新的H3-受体配体，其制备工艺，及其治疗用途。
技术介绍
已知组胺H3-受体拮抗剂尤其可以提高脑内组胺的合成和释放。通过这个机理，其会导致觉醒延长，改善认知过程，降低食物摄取和前庭反射正常化(Schwartz et al., Physiol. Rev., 1991, 71: 1-51)。已知组胺H3-受体激动剂可以抑制几种神经递质的释放，所述神经递 质包括组胺、 一元胺和神经肽，因而在脑内发挥镇定和促进睡眠的作用。在外周组织中，H3-受体激动剂发挥消炎、止痛、肠胃抑制分泌平滑肌松弛的活性。以前所知的H3受体拮抗剂或激动剂化合物与组胺在具有4(5)-位单 取代的咪唑环方面是相似的(Ganellin et al., Ars Pharmaceutica, 1995, 36:3, 455-468; Stark et al., Drug of the Future, 1996， 21(5), 507-520)。大量的专利和专利申请涉及具有该结构的拮抗剂和/或激动剂化合 物，特别是EP 197 840, EP 494 010， WO 93/14070， WO 96/29315, WO 92/15 567, WO 93/20061, WO 93/20062， WO 95/11894, US 5 486 526， WO 93/12107, WO 93/12108， WO 95/14007， WO 95/06037, WO 97/2卯92， EP 680 960， WO 96/38141, WO 96/38142, WO 96/40126。在文献中，这方面可以引用Plazzi etal., Eur. J. Med. Chem. 1995, 30, 881， Clitherow et al., Bioorg. & Med. Chem. Lett. 6 (7)， 833-838 (1996) Wolin et al" Bioorg. & Med. Chem. Lett; 8， 2157 (1998)。但是，这样的咪唑衍生物的缺点是血脑屏障穿透能力差，与细胞色 素P-450蛋白相互作用和/或某些肝或眼毒性。已知的非咪唑神经活性化合物例如倍他司汀(J-M. Armng et al.， Eur. J. Pharmacol. 1985， 111: 72-84)、苯环己哌啶(J陽M. Arrang et al.， Eur. J.Pharmacol. 1988, 157: 31-35)、 dimaprit (J-C Schwartz et al., Agents Actions 1990， 30: 13-23)、氯氮平(M. Kathmann et al., Psychopharmacology 1994， 116: 464-468)和倍半砲(M. Takigawa et al.， JP 06 345 642 (20 Dec 1994))被暗示具有H3-受体拮抗作用但是这些化合物仅具有非常低的效力。在发现和表征组胺H3-受体之前这些化合物公知用作治疗剂，特别是作为神经活性剂，例如神经安定剂(氯氮平)或致幻药剂(苯环己哌啶)。当在Hr受体上测试时，这些化合物表现出的效能远低于前面所述的 专利申请含有咪唑的化合物。与前面的尝试相反，专利技术人成功地开发出很强的不含有咪唑环的H3-受体配体，减少了上述缺陷。这些化合物、其制备方法和治疗应用已在国际专利申请WO 00/06254中说明。更具体地，其中，WO 00/06254公开了式(IIa)的化合物R1:N-链A"—X"-链B"—Y" R2更确切地说，式(IIa)说明了一种普遍的药效团，其在上述专利中进一 步广泛地给与说明。作为药用，需要代谢稳定的化合物。代谢芳香化合物的一般方法是 对位氧化。因此应该关注在这个位置上具有取代基的化合物。但是，专利技术人发现WO 00/06254中表现出对位取代的苯基的化合物 通常会抑制细胞色素2D6或细胞色素3A4。这对于药物非常有害，因为 这些细胞色素参与外源化学质的代谢和内源物的生物转化。 令人惊讶地，专利技术人发现对结构进行特定的修饰使化合物表现出对人类H3 受体非常好的亲和性(Ki < 10 nM)同时显著降低对细胞色素2D6和细胞色素 3A4的抑制。这通过IC50值远大于微摩尔范围而表示。
技术实现思路
本专利技术涉及这些满足要求的新的化合物。另外。本专利技术优选的化合物表现出低HERG活性。特别优选具有良 好生物利用度的化合物。根据第一个目的，本专利技术涉及具有式(I)的新化合物或其药学可接受的盐、水合物、或水合盐、或这些化合物的多晶结构或它们的光学异构 体、外消旋体、非对映异构体或对映体(I)其中Rl和R2与相连的氮原子一起形成单环或双环的饱和含氮环;优选所述环具有下式其中n^4或5，每个Rb各自相同或不同，且Rb代表氢或CrQ烷 基、或2个Rb构成一个键从而形成双环，例如R选自以下的组a) 环，其选自杂芳基、饱和或部分饱和的杂环烷基、或环烷基，各 任选被卤原子、Cl-C4烷基、0-Cl-C4垸基、OH、 NR3R4中的一个或多 个取代和/或其中杂环烷基或杂芳基的环中包括N-原子，N原子可以为 ^氧化物^+-0—)形式，或选自单环或双环芳基，例如任选被卤原子、Cl-C4烷基、0-C1-C4 烷基、OH、 NR3R4、 -C2-C4烯基或-C2-C4炔基中的一个或多个取代的 苯基或萘基，其中烷基、烯基或炔基任选被杂环、官能化的碱基取代，例如NR3R4b) Cl-C4垸基、C2-C4烯基或C2-C4炔基，其各自被CN、芳基、环 烷基或-(CO)m-NR3R4、 -O-(烷基)n-杂环中的一个或多个取代，其中m=0或1， n = 0或1，其中芳基任选被卤素、C广Q垸基、O-d-Q烷基、-OH、 -(0)n-X-NR3R4中的一个或多个取代，其中ni或l， X代表亚烷基、亚烯基、亚炔基，其中环垸基为任选被卤素、d-C4烷基、O-CrQ烷基、-OH或-(烷 基)pNR3R4中的一个或多个取代的4 7-元饱和环垸基，其中p=0或1 ，且其中杂环是任选被Cl-C4垸基取代的饱和含N的5 10-元环；c) CONR7R8，其中R7、 R8独立表示直链或支链的d-Q烷基；d) -C(OH)R5R6，其中R5和R6独立表示直链或支链的CrC4烷基或 C2-CV烯基或炔基、芳基或与所连接的碳原子一起形成饱和或部分不饱和 的单环或双环碳环；e) 苯氧基，其中苯基任选被卤素、CrC4烷基、0-d-C4垸基、-OH、 NR3R4中的一个或多个取代；f) 苄氧基，其中苯基任选被卤素、C广C4垸基、0-d-C4烷基、-OH、 NR3R4中的一个或多个取代；g) 异丙烯基；h) 苯甲酰基，其被卤素、C广C4烷基、0-C,-C4烷基、-OH或NR3R4中的一个或多个取代；其中R3、 R4独立表示氢、直链或支链的C,-C4烷基或芳基或与所连 接的氮原子一起形成任选包括一个或多个另外的杂原子和/或任选被卤原 子、Cl-C4垸基、0-Cl-C4垸基、OH中的一个或多个取代的饱和或部分 不饱和的单环或双环的杂环本文档来自技高网...
【技术保护点】
式（Ⅰ）的化合物或其药学可接受的盐、水合物、或水合盐、或这些化合物的多晶结构或它们的光学异构体、外消旋体、非对映异构体或对映体：＊＊＊（Ⅰ）其中Ｒ１和Ｒ２与相连的氮原子一起形成单环或双环的饱和含氮环；优选所述环具有下式： ＊＊＊其中ｍ＝４或５，每个Ｒｂ各自相同或不同，且Ｒｂ代表氢或Ｃ１－Ｃ４烷基、或２个Ｒｂ构成一个键从而形成双环，例如＊＊＊Ｒ选自以下的组：ａ）环，其选自杂芳基、饱和或部分饱和的杂环烷基、或环烷基，上述各 基团任选被卤原子、Ｃ１－Ｃ４烷基、Ｏ－Ｃ１－Ｃ４烷基、ＯＨ、ＮＲ３Ｒ４中的一个或多个取代，和／或其中杂环烷基或杂芳基的环中包含Ｎ－原子，Ｎ原子可以为Ｎ－氧化物（Ｎ↑［＋］－Ｏ↑［－］）的形式，或选自单环或双环芳基，例如任选被卤原子、 Ｃ１－Ｃ４烷基、Ｏ－Ｃ１－Ｃ４烷基、ＯＨ、ＮＲ３Ｒ４、－Ｃ２－Ｃ４烯基或－Ｃ２－Ｃ４炔基中的一个或多个取代的苯基或萘基，其中烷基、烯基或炔基任选被杂环、官能化的碱基如ＮＲ３Ｒ４取代；ｂ）Ｃ１－Ｃ４烷基、Ｃ２－Ｃ４烯基或Ｃ２－ Ｃ４炔基，其各自被ＣＮ、芳基、环烷基或－（Ｃ＝Ｏ）↓［ｍ］－ＮＲ３Ｒ４、－Ｏ－（烷基）↓［ｎ］－杂环中的一个或多个取代，其中ｍ＝０或１，ｎ＝０或１，其中芳基任选被卤素、Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］烷基、Ｏ－Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］烷 基、－ＯＨ、－（Ｏ）↓［ｎ］－Ｘ－ＮＲ３Ｒ４中的一个或多个取代，其中ｎ＝０或１，Ｘ代表亚烷基、亚烯基、亚炔基，其中环烷基为任选被卤素、Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］烷基、Ｏ－Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］烷基、－ＯＨ或－（烷基）↓［ｐ］ＮＲ ３Ｒ４中的一个或多个取代的４～７元饱和环烷基，其中ｐ＝０或１，且其中杂环是任选被Ｃ１－Ｃ４烷基取代的含氮饱和５～１０元环；ｃ）ＣＯＮＲ７Ｒ８，其中Ｒ７、Ｒ８独立表示直链或支链的Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］烷基；ｄ）－Ｃ（Ｏ Ｈ）Ｒ５Ｒ６，其中Ｒ５和Ｒ６独立表示直链或支链的Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］烷基或Ｃ↓［２］－Ｃ↓［４］烯基或炔基、芳基或与所连接的碳原子一起形成饱和或部分不饱和的单环或双环碳环；ｅ）苯氧基，其中苯基任选被卤素、Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］烷基 、Ｏ－Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］烷基、－ＯＨ、ＮＲ３Ｒ４中的一个或多个取代；ｆ）苄氧基，其中苯基任选被卤素、Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］...
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...
【专利技术属性】
技术研发人员：伊莎贝尔贝特朗，马克卡佩，让娜玛丽勒孔特，尼古拉勒沃恩，哈维尔利尼奥，奥利维娅普帕尔丹奥利维耶，菲利普罗贝尔，让夏尔施瓦茨，奥利维耶拉比尤，
申请(专利权)人：生物计划公司，
类型：发明
国别省市：FR[法国]
还没有人留言评论。发表了对其他浏览者有用的留言会获得科技券。