本发明专利技术涉及纯度为至少９８．５４％的ｒａｃ－１－｛４－［２－羟基－３－（５－喹啉基氧基）丙基］－哌嗪－１－基｝－２，２－二苯基乙烷－１－酮富马酸盐以及包含该物质的混合物。
【技术实现步骤摘要】
,2-二苯基乙烷-1-酮 ...的制作方法纯净的1^01-{4-[2-羟基-3-(5-喹啉基氧基)丙蜀-哌凑1-基)-2^2-二苯基乙烷-l-酮富马^k本申请是于2004年4月22日递交的第200480012182.9号题目为"纯 净的RAC-H4-[2-羟基-3-(5-喹啉基氧萄丙蜀-哌窿l-基卜2,二苯基乙烷-l-酮富马酸盐的制备方法以及由此制得的产物'的中国专利申请的分案申请。駄领域本专利技术涉及一种纯度超过98.54%的rac-H4- 哌f^l-基卜2，2-H^基乙烷-l-酮富马麟以及包含该物质的混合物。背景駄多重耐药性调节剂(Multi Drug Resistance Modulator) rac-l-(4-[2-羟基-3画(5-喹啉基氧基)丙蜀-哌膝l-基卜2二二苯基乙烷-l-酮富马酸盐、其制备方法及其作 为帝鴨齐啲用途，除了该化合物的其他衍生物外都在EP575890中有记载。根据记载在EP575890中的纯rac-l-(4- 喹啉作为粗产品。该反应包含两个分步骤。首先使环氧化物(Epoxylate)与羟 基喹啉(A)反应。在第二步中，iMDiphenpiperazid (C) (N《2,2-二苯基乙酰 基)哌嗪)打开Epoxilin (B) (5-(2,3-环氧基丙ft^)-tW)，由此形成仲醇(D)。 该反应在乙醇中进行且用7jC催化。然后通过从丙酮/水中沉淀的方法迸行提^/ 分离并在真空中于6(TC下干燥。总反应可由下路线表示:1,23 eq..OTs乙战.50'CEpoxJEn(B)Diphenpiperazid (C)VE-水 ，40.C5--2-羟基丙机基]喹啉在分离出仍然含有许多杂质的游离碱(粗产品的纯度一般为约80%)之后， 在下一歩中要接着进行很昂贵的提纯方法。在用活性炭处理游离碱并在甲醇中 形成富马酸盐之后，为进行提纯需要通过用稀释的氢氧化钠溶液进行处理的方 法重新制得游离碱。然后，作为最后一步，还要进行重复形成富马酸盐的过程。 这两个富马酸盐的形成过程在方法工艺上是一致的，而区另U仅是沉淀物大小(T. Suzuki等，J. Med. Chem. (1997) 40, 2047) (JP 2000281653)。由禾,品游离碱 出发，对于这种提郷,而言，典型的实验室得率为理论值的45%。该方法的缺点在于，不仅得割瞎小(在最后步骤中有舰50%的损失) 而且在进行过程中需要昂贵的技术，而这一点不仅大大束缚了生产能力而且还 导致成本升高。其中，特别不利的还在于游离碱的可过滤性极差，该游离碱有 部分必须经过几周才能被过滤干《喿。尽管工程技术成本高昂，但是根据该已知的方叙卩无法完全令人满意地获 得满足极高纯度要求的mc-l-(4-[2-羟基-3"(5-喹啉基氧萄丙蜀-哌n^l-基)-2, 二苯基乙烷-l-酮富马離。另外，EP575890中戶腿的方法在按比例放大方面也无;4^合理的结果。下列路线为各反应总览:5-[3-(4-(2.2-二苯基乙酰基) 瓛睡-1 -基-2-羟基丙玩基〕tt啉 的游离械(D)5-暧啉 的纯ff马眩盐(E〉2,S2eq.苗马M 活性炭 甲鹏，60'C，0"C2.52富马M 活性龙 甲躲，抑'C, CTC5-喹啉 的豕马股盐(E)3,7 cq. NaOH 甲瞎/水 抑争C5-喹啉 的游离的提纯械(D)现已发现，禾佣本专利技术的方法就能克服这些已知的缺陷。在本专利技术方法中， 首先同样M环氧化物的开环而使Epoxilin (B)和Diphenpiperazid (C)偶联。 但接着并非分离游离碱(D)而是在添加了固体富马酸之后直接分离富马酸盐 (E)作为fl^品。
技术实现思路
因此，本专利技术的目的在于劍共一种制备最纯净的mc-l-(4"[2-羟基-3-(5-Pi^ 基氧萄丙蜀-哌Ri"l-基K2二苯基乙烷-l-酮富马麟的方法，其特征在于，首 先在合适的溶剂中和合适的温度下使a)结构式(I)的环氧基甲苯磺酸酯O(I)禾口b) 5-羟基娜(n)<formula>formula see original document page 6</formula>以及碳^l色反应，生成式(III)的5-(2,3-环氧基丙氧基》喹啉，接着在魏的歸U中并在统的鹏下，以及在接着添加固体富马酸的条 件下使式(ffl)的5-(2,3-环氧丙氧基》喹啉与c)式(IV)的N-(2》二苯基乙酰基)哌fliii行反应，<formula>formula see original document page 6</formula>生成粗制的式(\0的1^-1-{4--哌審1-基卜22-二苯基乙烷-l-酮富马麟(V)从維的醇中结晶出来。反应,在35至6(TC的温度范围内进行。魏的歸綱如是酮如丙酮、甲基异丁酮等，醇如甲醇、乙醇、异丙醇等， 翻安如二甲基甲翻安、二甲基乙翻安、N-甲基吡咯烷酮等。与已知方法相比，步骤c)中经由本专利技术方法进行分离的粗制rac-l-{4>[2-羟基-3-(5-喹啉基氧蜀丙蜀-哌曝l-基)-2;二苯基乙烷-l-酮富马酸盐即已经具 有显著提高的90-96%的纯度。步骤d)中所包含的提纯步骤,在由MeOH/MeCl2以3:7 ^f只比组成的 翻混，中进行。 JOT Norit SX Plus作为活',。tt的用量优选为相对于初始材料的三倍的量。步骤d)中的结晶 为0°(:。提纯步骤d)的典型的实验室得率为理论值的84%。本专利技术的内容还在于纯度超过98.54%的rac-l-(4-[2-羟基-3-(5-lW基氧基) 丙蜀-哌t^l-基卜2，2-二苯基乙烷-l-酮富马離。另外，本专利技术的内容也在于纯度为至少98.55%、 1^^少99.55%且特别 优选至少99.65%以腔少99.84%的rac-H4-[2-羟基-3-(5-喹啉基氧基)丙蜀-哌 窿l-基)-2》二苯基乙烷-l-酮富马酸盐。制备实施例rac-W4-[2-羟基-3-(5-喹啉基氧基)丙蜀-哌膝l-基)-2,2-二苯基乙烷-l-酮富马酸盐的制备A) 在氮气氛中并于室温下共同加入44.2g的5-羟基1 和151.9g的碳酸 铯以及560ml的丙酮，并在60"C的浴温下搅拌30併中。在5(TC的内部^下添加入73.0g溶于153.3g 二氯甲烷中的5-(2,3-环氧基 丙ftS)"喹啉。在5(TC下^t拌两个小时。5(TC下过滤物料。再用560ml加热 到50。C的丙酮洗涤过滤残留物(无机盐)。接着加入85.4g的N-(2二二苯基乙 酰基)哌嗪并在40'C的浴温下于真空中MI至374g的最终M。然后添加374g 的VE水并在40"C下搅拌2小时。接着添加255g丙酮和201g的VE水。冷去口 物料至室温并再向其中加入89.1g的固体形式富马酸。在6(TC的浴温下搅拌60 射中，着在(TC下搅拌2小时。然后抽滤固体并用150ml的冰冷甲醇再进疗冼 涤。将过滤残留物在6(TC下于真空中干燥。得率理论值的65-85%B) 在氮气氛中并于室温下，向56.0g如此制得的rac-l-(4-[2-羟基-3-(5-喹 啉基氧基)丙蜀-哌曝l-基卜22-二苯基乙烷-l-酮富马麟中加入5.6g的活性炭 本文档来自技高网...
【技术保护点】
纯度超过９８．５４％的ｒａｃ－１－｛４－［２－羟基－３－（５－喹啉基氧基）丙基］－哌嗪－１－基｝－２，２－二苯基乙烷－１－酮富马酸盐。
【技术特征摘要】
...
【专利技术属性】
技术研发人员：希尔马魏因曼，马蒂亚斯施奈德，米夏尔多戈特弗里德，
申请(专利权)人：拜耳先灵医药股份有限公司，
类型：发明
国别省市：DE[德国]
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