D-对羟基苯甘氨酸的制备方法技术

一种Ｄ－对羟基苯甘氨酸的制备方法，是在水中加入ＤＬ－对羟基苯甘氨酸和拆分剂β－萘磺酸配制成溶液，在搅拌条件下升温进行反应，加入诱导晶种，调节溶液比旋度值，保温反应，冷却充分结晶，经减压过滤、干燥即得到固体Ｄ－对羟基苯甘氨酸β－萘磺酸复盐或者Ｌ－对羟基苯甘氨酸β－萘磺酸复盐；将Ｄ－对羟基苯甘氨酸β－萘磺酸复盐溶于水中制成水溶液，升温加入活性炭脱色处理，用碱液调ｐＨ值，冷却至室温，过滤、洗涤、干燥即得到Ｄ－对羟基苯甘氨酸。采用本发明专利技术生产的Ｄ－对羟基苯甘氨酸质量好，反应时间短，成本低。

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及一种，更具体涉及一种通 过晶种诱导法来制取高纯度。
技术介绍
对羟基苯甘氨酸是一种通过化学合成方法制备的氨基酸。具有光学 活性的D-对羟基苯甘氨酸具有重要的医药用途，其化学式如下正如CN101045693A
技术介绍
所记载的那样，手性D-对羟基苯甘氨 酸及其衍生物在抗微生物、抗病毒等领域具有广阔的应用前景。其中D-对羟基苯甘氨酸可以应用于合成羟氨苄青霉素、羟氨苄头孢、头孢哌酮、 头孢罗奇以及头孢羟氨唑等广谱抗生素，而L-对羟基苯甘氨酸具有辅助 治疗缺血性心脏病、心力衰竭、糖尿病等疾病的作用。常规方法合成的DL-对羟基苯甘氨酸是不具有手性的外消旋体，需要对DL-对羟基苯甘氨酸这 种外消旋体进行拆分来制备手性D-对羟基苯甘氨酸。目前报道的通过拆分DL-对羟基苯甘氨酸外消旋体来制取D-对羟基 苯甘氨酸的方法主要包括晶种诱导法和不对称转换法。晶种诱导法是指 通过向过饱和的外消旋体溶液中加入手性晶种的方法来诱导拆分DL-对羟 基苯甘氨酸，由于DL-对羟基苯甘氨酸在水、乙醇等溶剂中的溶解度不大， 所以一般选择DL-对羟基苯甘氨酸的盐或衍生物进行晶种诱导法拆分。现 有方法的缺陷在于单程收率低、所得到的产品因混杂对映体而纯度不高。 Yamada等将芳香族磺酸与DL-对羟基苯甘氨酸制成盐，然后用晶种进行 诱导结晶，现有方法的收率为22% 28%，光学纯度为96.2%~98%。《中国医药工业杂志》报道，以(+) -3-溴樟脑 磺酸铵盐为拆分剂，以水杨醛为催化剂，在适量冰醋酸存在下，采用不 对称转换法得到D-对羟基苯甘氨酸复盐，复盐在甲醇溶剂中中和得到D-对羟基苯甘氨酸，总收率为70%，光学纯度达到99%。该方法反应时间 长达22h，存在反应时间长、收率低等缺陷。
技术实现思路
本专利技术的目的在于克服现有技术的不足，提供一种D-对羟基苯甘氨 酸的制备方法，使采用该制备方法生产的D-对羟基苯甘氨酸质量好，而 且反应时间短，成本低。为解决上述技术问题，本专利技术采用的技术方案如下 一种，以(3-萘磺酸为拆分剂，拆分外 消旋DL-对羟基苯甘氨酸，得到D-对羟基苯甘氨酸，其技术方案是它包 括如下步骤(1)、在水中加入后两者重量配比为1 : 1.2 1.6的DL-对羟 基苯甘氨酸和拆分剂P-萘磺酸，配制成浓度为25% 45%的溶液，在搅 拌条件下升温至6(TC 8(TC进行反应，加入诱导晶种，调节溶液比旋度 值达1.5° 2.0°，保温反应1 1.5小时，冷却至2(TC 4(TC充分结晶， 经减压过滤、干燥即得到固体D-对羟基苯甘氨酸P-萘磺酸复盐或者L-对 羟基苯甘氨酸(3-萘磺酸复盐。该步重量收率可达99.6%。 (2)、将上述制 得的D-对羟基苯甘氨酸p-萘磺酸复盐溶于水中，制成浓度为25% 35% 的水溶液，升温至70'C 9(TC加入活性炭脱色处理，用碱液调pH值至3.8 6.0，冷却至室温，过滤、洗涤、干燥即得到(高纯度的)D-对羟基苯甘 氨酸。或者，(2—1)、将上述制得的L-对羟基苯甘氨酸(3-萘磺酸复盐溶于 水中，二者的重量配比为1 : 1 1.5，加入苯甲醛，苯甲醛的重量为L-对 羟基苯甘氨酸P-萘磺酸复盐重量的0.2% 0.5%，升温到90。C 140。C, 消旋反应至L-对羟基苯甘氨酸(3-萘磺酸复盐旋光度在10°以下，冷却至 50。C以下，减压过滤得到DL-对羟基苯甘氨酸卩-萘磺酸复盐，将DL-对羟 基苯甘氨酸P-萘磺酸复盐溶于水中，配制成浓度为25% 45%的溶液，在搅拌条件下升温至6(TC 80。C进行反应，加入诱导晶种，调节溶液比 旋度值达1.5° 2.0°，保温反应1 1.5小时，冷却至2(TC 4(TC充分结 晶，经减压过滤、干燥即得到固体D-对羟基苯甘氨酸p-萘磺酸复盐或者 L-对羟基苯甘氨酸P-萘磺酸复盐。(2—2)、然后根据步骤(2—1)中所 得到的上述产物重复步骤(2)或者步骤(2—1)的工艺过程，即得到D-对羟基苯甘氨酸。上述技术方案中，在进行步骤(2)的工艺过程之前，最好先将制得的D-对羟基苯甘氨酸(3-萘磺酸复盐溶于 水中，二者的重量配比为1 : 1 1.5，重结晶冷却至室温，减压过滤得到 精品D-对羟基苯甘氨酸p-萘磺酸复盐，然后再进行步骤(2)的工艺过程。 步骤(2)中所用活性炭的重量可以为D-对羟基苯甘氨酸p-萘磺酸复盐重 量的0.2% 1.0%，脱色时间可以为20min 40min。与已有技术相比，本专利技术的有益效果如下1、 本专利技术的制备方法采用晶种诱导拆分法，以p-萘磺酸为拆分剂(当 然，拆分剂还可以扩展为烷基芳磺酸族物质)，使用国际上先进的水相诱 导拆分法，拆分效果明显提高(高于其他拆分方法)，而成本却不及同类 拆分剂的十分之一，成本较低。2、 本专利技术的拆分方法旋光度值可为-156° -161° ，达到国际先进 水平。3、 采用本专利技术的制备方法生产的D-对羟基苯甘氨酸化学纯度可达 99.6%，质量好；全程拆分时间为2.5小时，反应时间短。4、 本专利技术循环利用物料，实现零排放，节降成本的同时，避免了环 境污染。具体实施方式实施例l:本专利技术的制备方法包括如下步骤(1)、在3000ml水中加 入1030g DL-对羟基苯甘氨酸(即混旋对羟基苯甘氨酸)和1350g拆分剂 P-萘磺酸，配制成浓度约为44%的溶液。在搅拌条件下升温至6(TC进行 反应，加入少量诱导晶种(D-对羟基苯甘氨酸P-萘磺酸复盐，20g)，调节溶液比旋度值达1.5° ，保温反应1小时，冷却至25'C充分结晶，经减 压过滤、(真空干燥箱中)干燥即得到固体(白色结晶状)D-对羟基苯甘 氨酸P-萘磺酸复盐1730g。全程拆分时间为2.5小时。将步骤(1)中制 得的1730g D-对羟基苯甘氨酸p-萘磺酸复盐溶于1730g水中，重结晶冷 却至室温，减压过滤得到1640g精品D-对羟基苯甘氨酸P-萘磺酸复盐。(2)、将上述制得的1640 g (精品)D-对羟基苯甘氨酸P-萘磺酸复盐溶 于3280g水中，制成浓度约为33.3%的水溶液，升温至7(TC加入3.28g活 性炭脱色处理，脱色时间可以为30min。用氢氧化钠溶液调pH值至3.8， 冷却至室温，真空抽滤、洗涤、干燥即得到656g D-对羟基苯甘氨酸，。在进行步骤(2)的工艺过程之前，可以先将步骤(2—1) 中制得的1360g D-对羟基苯甘氨酸P-萘磺酸复盐溶于1360g水中，重结 晶冷却至室温，减压过滤得到1290g精品D-对羟基苯甘氨酸p-萘磺酸复 盐，然后再进行步骤(2)的工艺过程。即将制得的1290g D-对羟基苯 甘氨酸p-萘磺酸复盐溶于2580水中，制成浓度为33.3%的水溶液，升温 至7(TC加入3.87g活性炭脱色处理，用氢氧化钠溶液调pH值至4.0，冷 却至室温，过滤(真空抽滤)、洗涤、干燥即得到451g D-对羟基苯甘氨 酸，2°D=-156,8° (c=1,1NHC1)，化学纯度为99.6%。实施例3:本专利技术的制备方法以(3-萘磺酸为拆分剂，拆分外消旋DL-对羟基苯甘氨酸，得到D-对羟基苯甘氨酸，它包括如下步骤(1)、在水中加入后两者重量配比为i : 1.2 (或者i : 1.4或者i : 1.6)的DL-对羟基苯甘氨酸和拆分本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种Ｄ－对羟基苯甘氨酸的制备方法，以β－萘磺酸为拆分剂，拆分外消旋ＤＬ－对羟基苯甘氨酸，得到Ｄ－对羟基苯甘氨酸，其特征在于它包括如下步骤：（１）、在水中加入后两者重量配比为１∶１．２～１．６的ＤＬ－对羟基苯甘氨酸和拆分剂β－萘磺酸， 配制成浓度为２５％～４５％的溶液，在搅拌条件下升温至６０℃～８０℃进行反应，加入诱导晶种，调节溶液比旋度值达１．５°～２．０°，保温反应１～１．５小时，冷却至２０℃～４０℃充分结晶，经减压过滤、干燥即得到固体Ｄ－对羟基苯甘氨酸β－萘磺酸复盐或者Ｌ－对羟基苯甘氨酸β－萘磺酸复盐；（２）、将上述制得的Ｄ－对羟基苯甘氨酸β－萘磺酸复盐溶于水中，制成浓度为２５％～３５％的水溶液，升温至７０℃～９０℃加入活性炭脱色处理，用碱液调ｐＨ值至３．８～６．０，冷却至室温，过滤、洗涤、干 燥即得到Ｄ－对羟基苯甘氨酸；或者，（２－１）、将上述制得的Ｌ－对羟基苯甘氨酸β－萘磺酸复盐溶于水中，二者的重量配比为１∶１～１．５，加入苯甲醛，苯甲醛的重量为Ｌ－对羟基苯甘氨酸β－萘磺酸复盐重量的０．２％～０．５％，升温到９０℃～１ ４０℃，消旋反应至Ｌ－对羟基苯甘氨酸β－萘磺酸复盐旋光度在１０°以下，冷却至５０℃以下，减压过滤得到ＤＬ－对羟基苯甘氨酸β－萘磺酸复盐，将ＤＬ－对羟基苯甘氨酸β－萘磺酸复盐溶于水中，配制成浓度为２５％～４５％的溶液，在搅拌条件下升温至６０℃～８０℃进行反应，加入诱导晶种，调节溶液比旋度值达１．５°～２．０°，保温反应１～１．５小时，冷却至２０℃～４０℃充分结晶，经减压过滤、干燥即得到固体Ｄ－对羟基苯甘氨酸β－萘磺酸复盐或者Ｌ－对羟基苯甘氨酸β－萘磺酸复盐；（２－２）、 然后根据步骤（２－１）中所得到的上述产物重复步骤（２）或者步骤（２－１）的工艺过程，即得到Ｄ－对羟基苯甘氨酸。...

【技术特征摘要】

【专利技术属性】
技术研发人员：王国胜，张士文，桂胜光，
申请(专利权)人：河北宏源化工有限公司，
类型：发明
国别省市：13[中国|河北]