一种N-氧化-达泊西汀的制备方法技术

本发明专利技术公开一种N-氧化-达泊西汀（以下简称达泊西汀氮氧化杂质）的制备方法；达泊西汀氮氧化杂质是制备工艺过程中达泊西汀的叔胺基团被氧化的杂质，是达泊西汀原料药的主要杂质之一；达泊西汀氮氧化杂质可用于分析检测达泊西汀原料药HPLC纯度，从而控制达泊西汀原料药质量。

【技术实现步骤摘要】

本专利技术属于医药和化工
，具体涉及N-氧化-达泊西汀，即(S)-N,N-二甲基-3-（萘基-1-氧基）-1-苯丙基-1-氮氧化物的制备方法。
技术介绍
达泊西汀（Dapoxetine），化学名称为（S）-N,N-二甲基-（α）-[2-（1-萘氧基）乙基]苯甲胺，是一种选择性5-羟色胺再摄取抑制剂（SSRI），是目前唯一针对男性早泄（PE）研发的药物，也是唯一获得国家食品药品监督管理局（CFDA）批准的PE适应症的药物，能够有效治疗男性早泄和性功能障碍。2009年2月作为治疗PE的药物（priligy）首先在瑞典和芬兰两国上市，随后在澳大利亚、德国、意大利、墨西哥、新西兰、葡萄牙、韩国和西班牙等国获得批准，该药物是世界上首个用于治疗此适应症的口服处方药。达泊西汀是专门为治疗早泄而研发的新型SSRI类药物，经过III期临床对照研究发现它能明显延长PE患者的射精潜伏时间（IELT），促进对射精的控制能力，增加配偶双方的性生活满意度。其药代动力学的特点是吸收和排泄迅速，最高血药浓度出现在1h，半衰期仅为1.2h，明显短于抗抑郁类SSRI药。此外达泊西汀经过多途径代谢，临床研究中未发现与其他药物起交叉反应现象，且不受饮食、年龄、酒精或西地那非等影响。通常情况下，PE患者用抗抑郁类药治疗时，需要提前五六个小时用药，有的药还要坚持每天服用。而达泊西汀是按需服用，起效时间只要一个半小时，这有利于减轻药物对身体的损害，且达泊西汀的毒性r>较少，安全性较高，具有广泛的临床应用前景。N-氧化-达泊西汀的化学名为：(S)-N,N-二甲基-3-（萘基-1-氧基）-1-苯丙基-1-氮氧化物，CAS号：1346603-24-4，分子式：C21H23NO2，分子量：321.41，结构式如下：达泊西汀在酸、碱、高温破坏下均比较稳定，不会产生明显杂质。氧化破坏下，产生一个主要的降解杂质达泊西汀氮氧化杂质，其液相保留时间为5.665min；其分子离子峰的质荷比[M+H]+=322，质谱（ESI+）测得N-氧化-达泊西汀的[M+H]+的质荷比为322，与N-氧化-达泊西汀的分子量相符；上述结果与N-氧化-达泊西汀的结构相符。N-氧化-达泊西汀的1H-NMR谱测定结果：1H-NMR给出11组峰，其积分比（由低场至高场）为1:1:2:6:1:1:1:2:3:3:1:1，共23个质子，与N-氧化-达泊西汀所含质子数一致，本品所含氢数目、类型和化学位移均与N-氧化-达泊西汀也一致。相关数据见表1。表1N-氧化-达泊西汀的1H-NMR谱测定结果N-氧化-达泊西汀的13C-NMR谱测定结果：碳谱中共出峰19组，其中，C3和C5、C2和C4、分别处于对称位置，以上四个碳在碳谱中表现为两组峰，C20包含的两个伯C因所处手性环境不同，在碳谱中表现为两组峰，因此本品中含21个C，本品所含C数目、类型和化学位移与N-氧化-达泊西汀一致。相关数据见表2。表2N-氧化-达泊西汀的13C-NMR谱测定结果由于达泊西汀在生产制备过程中，不可避免地会接触到空气，故氧化破坏下达泊西汀分子中的叔胺被氧化，产生N-氧化-达泊西汀，化学反应式如下：根据以上杂质研究情况，N-氧化-达泊西汀作为杂质存在于达泊西汀及其制剂中。在进行达泊西汀药物质量检测过程中，需要有高纯度的杂质作为对照品，用于控制可能含有该杂质的药物的质量。因此必须合成出高纯度的化合物N-氧化-达泊西汀。过氧化氢脲又称过碳酸酰胺，是由尿素和过氧化氢间的强氢键作用产生的配合物，分子式为CH4N2O·H2O2，外观为白色结晶性粉末，理论活性氧含量为17.02%，它将不稳定的过氧化氢转变为易操作、安全的、稳定于室温的固体，能溶于水、乙醇、卤代烃类等有机溶剂，且价格低廉，是有机合成中一种重要的氧化试剂，具有过氧化氢的性质，由于其氧化性能可以方便地进行控制，所以可以用于多种官能团的转化，对N、S、P、I等杂原子的氧化反应，在多数情况下其选择性要好于过氧化氢水溶液。现N-氧化-达泊西汀的合成和方法未见报道。因此急需解决N-氧化-达泊西汀的制备问题，本专利技术因此而产生。
技术实现思路
本专利技术提供了一种N-氧化-达泊西汀（简称达泊西汀氮氧化杂质）的制备方法，所述方法包括:将(S)-N,N-二甲基-（α）-[2-（1-萘氧基）乙基]苯甲胺（式II）与过氧化氢脲（CH4N2O·H2O2）反应，得式I化合物，N-氧化-达泊西汀的制备和方法具体为：a）在氯代烃类有机溶剂中加入(S)-N,N-二甲基-（α）-[2-（1-萘氧基）乙基]苯甲胺，滴加溶于氯代烃类有机溶剂的过氧化氢脲反应；b）反应完毕后，加碳酸氢钠水溶液洗涤，并分去水层；c）将b）得到有机相使用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥；d）将c）得到有机相过滤，减压浓缩至干得到棕色残余物；e）将d）得到棕色残余物经柱层析纯化，减压浓缩至干得到棕色固体。步骤a）(S)-N,N-二甲基-（α）-[2-（1-萘氧基）乙基]苯甲胺与过氧化氢脲的摩尔比为1:1~3；氯代烃类有机溶剂包括二氯甲烷、三氯甲烷。经本专利技术人研究表明，通过上述制备和方法，可得到纯度98.0%以上的产品，HPLC保留时间5.665min。由核磁共振谱和质谱可知，该化合物的结构数据与N-氧化-达泊西汀一致，可作为原料药达泊西汀盐酸盐的杂质标准品或杂质对照品。达泊西汀原料及制剂项下关于有关物质HPLC的检测条件为：色谱条件：色谱柱：WatersXBridgeShieldRP18，150×4.6mm，3.5μm流动相：A：10mmol/L碳酸氢铵和6mmol/L的二乙胺水溶液；B：乙腈（A∶B＝55∶45）。检测波长：293nm流速：0.6ml/min进样量：10μl。附图说明图1：N-氧化-达泊西汀HPLC图谱，其中5.665min为该杂质。具体实施方式下面以具体实施例对本专利技术的技术方案作进一步说明，可以使本领域的技术人员更好的理解本专利技术，但本专利技术的保护范围不限于此。实施例1N-氧化-达泊西汀的制备反应瓶中加入50ml二氯甲烷、(S)-N,N-二甲基-（α）-[2-（1-萘氧基）乙基]苯甲胺10.0g，搅拌降温至-5℃，缓慢滴加过氧化氢脲（6.2g）的二氯甲烷溶液，保持内温＜-5℃，TLC检测反应终点。反应完全后，加碳酸氢钠水溶液，搅拌，分液。有机相用饱和食盐水洗1次、无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩至干得到棕色残余物，经柱层析纯化，减压浓缩至干得到棕色固体N-氧化-达泊西汀2.2g本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种N‑氧化‑达泊西汀（式I）的制备方法，所述方法包括:将(S)‑N,N‑二甲基‑（α）‑[2‑（1‑萘氧基）乙基]苯甲胺（式II）与过氧化氢脲（CH4N2O·H2O2）反应，得式I化合物，。

【技术特征摘要】
1.一种N-氧化-达泊西汀（式I）的制备方法，所述方法包括:
将(S)-N,N-二甲基-（α）-[2-（1-萘氧基）乙基]苯甲胺（式II）与过氧化氢脲（CH4N2O·
H2O2）反应，得式I化合物，
。
2.根据权利要求1所述制备方法，具体包括如下步骤：
a）在氯代烃类有机溶剂中加入(S)-N,N-二甲基-（α）-[2-（1-萘氧基）乙基]苯甲胺，滴
加溶于氯代烃类有机溶剂的过氧化氢脲反应；
b）反应完毕后，加碳酸氢钠水溶液洗涤，并分去水层；
c）将b）得到有机相使用饱和食盐水洗...

【专利技术属性】
技术研发人员：张运辉，李发万，沈文晖，马小平，郑雪，杨继斌，蔡中文，
申请(专利权)人：重庆康乐制药有限公司，
类型：发明
国别省市：重庆;50