一种采用食品级氢氧化钙作碱化试剂的磺胺嘧啶精制方法技术

本发明专利技术公开一种采用食品级氢氧化钙作碱化试剂的磺胺嘧啶精制方法；采用食品级氢氧化钙作为碱化精制试剂比传统生石灰制得的磺胺嘧啶残渣少、金属元素残留低、更能保障产品质量;同时由于氢氧化钙不用预处理，生产废渣少；与采用有机溶剂N‑甲基吡咯烷酮NMP，二甲基甲酰胺DMF，二甲基亚砜DMSO精制磺胺嘧啶的方法相比，避免精制有机溶剂残留，更能保障人类健康。

A refining method of sulfadiazine with food grade calcium hydroxide as basification reagent

【技术实现步骤摘要】
一种采用食品级氢氧化钙作碱化试剂的磺胺嘧啶精制方法
本专利技术属于医药和化工
，具体涉及磺胺嘧啶的精制方法。
技术介绍
磺胺嘧啶(Sulfadiazine)化学名为N-2-嘧啶基-4-氨基苯磺酰胺，CAS：68-35-9，化学结构式如下：磺胺嘧啶为磺胺类药，于1938年应用于临床，已有七十多年的历史，由于治疗范围广、毒性低、抗菌作用强、与血浆蛋白的结合率较低，血浓度较高，容易穿透入胸膜、腹膜和脑脊髓液中，因此它对脑膜炎、双球杆菌、溶血性链球菌、肺炎球菌、鼠疫杆菌葡萄球菌、大肠杆菌以及痢疾杆菌均有抑制作用。磺胺嘧啶主要用于呼吸道感染、尿路感染、肠道感染、鼠疫以及淋病，也是流脑预防和治疗的药物。目前公知的磺胺嘧啶的精制方法主要为：(1)CN1034719A一种生产磺胺嘧碇的方法，采用石灰(氧化钙)做碱化试剂调pH值的方法，石灰为工业品，含有氧化镁及矿渣，直接用于原料药成品精制，不能有效控制质量；(2)CN104356075B一种提高磺胺嘧啶堆密度和流动性的精制方法，使用有机溶剂N-甲基吡咯烷酮NMP，二甲基甲酰胺DMF，二甲基亚砜DMSO，磺胺嘧啶与有机溶剂的比例为1∶2～7；这些有机溶别的残留将会一定程度影响人类健康。基于ICH系列指导原则(国际人用药品注册技术要求国际协调会)要求，国际国内药品行业的标准提高，对药品质量的要求越来越严格，原料药作为药品的活性成分，其质量控制尤为重要，所以进行本专利技术。药品质量控制手段，大致分原料质量控制，工艺设计控制，生产环境控制，本专利从原料源头着手，选择合适原料食品级氢氧化钙作为碱化试剂，采用冰醋酸作中和试剂，采用酸碱精制的方法，采用纯化水作溶剂，所有原料质量可控，避免有机溶剂的使用，工艺设计合理，更好的确保磺胺嘧啶产品质量。下面以表格形式列出食品级氢氧化钙与工业级氧化钙质量标准。食品级氢氧化钙的标准(GB25572-2010)检测项目指标色泽白色组织状态粉末氢氧化钙[Ca(OH)2]，w/％95.0～100.5碳酸盐通过试验镁及碱金属，w/％≤2.0酸不溶物，w/％≤0.1砷(As)/(mg/kg)≤2氟化物(以F计)/(mg/kg)≤50铅(Pb)/(mg/kg)≤2重金属(以Pb计)/(mg/kg)≤10干燥减量，w/％≤1.0筛余物(0.045mm)，w/％≤0.4工业级氧化钙质量标准(HGT4205-2011)HG/T4205-2011表1技术要求磺胺嘧啶粗品制备工艺参照《药物合成反应》，上海医科大学等合编，化学工业出版社，1988年，153-156。
技术实现思路
本专利技术提供了采用食品级氢氧化钙作碱化试剂的磺胺嘧啶精制方法。采用食品级氢氧化钙作碱化试剂的磺胺嘧啶精制方法具体为：a)在磺胺嘧啶粗品中加入纯化水，硫代硫酸钠；b)加入食品级氢氧化钙调节pH值；c)加入活性炭升温，保温脱色；d)趁热过滤，除去活性炭；e)滤液加入冰醋酸调节pH值；f)过滤，纯化水洗涤滤饼，得湿品，干燥得磺胺嘧啶。上述制备方法中，碱化试剂为食品级氢氧化钙，酸化试剂为冰醋酸。上述制备方法中，食品级氢氧化钙碱化调节pH值的范围为pH＝10～11。上述制备方法中，冰醋酸调节pH值的范围为pH＝5.0～5.5。经本专利技术人研究表明，通过上述精制方法，检测得到的产品HPLC纯度≥99.5％，炽灼残渣0.05％，重金属：小于10ppm。具体实施方式下面以具体实施例对本专利技术的技术方案作进一步说明，可以使本领域的技术人员更好的理解本专利技术，但本专利技术的保护范围不限于此。实施例1磺胺嘧啶的制备反应瓶中加入磺胺嘧啶粗品80克g，纯化水1040ml，硫代硫酸钠0.24g，搅拌。向反应瓶中加入氢氧化钙调节pH＝11，然后加入活性炭4.8g升温脱色，70℃～80℃保温脱色1小时，趁热过滤，除去活性炭。滤液加入冰醋酸调节pH值＝5.1。过滤，纯化水洗涤滤饼，得湿品，干燥得磺胺嘧啶72.4g。HPLC纯度为99.7％，炽灼残渣0.05％，重金属：小于10ppm。实施例2磺胺嘧啶的制备反应瓶中加入磺胺嘧啶粗品80克g，纯化水1040ml，硫代硫酸钠0.24g；搅拌。向反应瓶中加入氢氧化钙调节pH＝10.5，然后加入活性炭4.8g升温脱色，70℃～80℃保温脱色1小时，趁热过滤，除去活性炭。滤液加入冰醋酸调节pH值＝5.2。过滤，纯化水洗涤滤饼，得湿品，干燥得磺胺嘧啶72.5g。HPLC纯度为99.7％，炽灼残渣0.05％，重金属：小于10ppm。对比实施例1磺胺嘧啶的制备反应瓶中加入磺胺嘧啶粗品80克g，纯化水1040ml，硫代硫酸钠0.24g；搅拌。向反应瓶中加入工业氧化钙调节pH＝10.5，然后加入活性炭4.8g升温脱色，70℃～80℃保温脱色1小时，趁热过滤，除去活性炭。滤液加入冰醋酸调节pH值＝5.2。过滤，纯化水洗涤滤饼，得湿品，干燥得磺胺嘧啶72.2g。HPLC纯度为99.5％，炽灼残渣0.2％，重金属：小于20ppm。前面已经详述了本专利技术，包括其优选的实施方案。但是应当明白，考虑到本专利技术公开的内容，本领域技术人员可在所述权利要求书的精神范围内对本专利技术进行改变和/或改进，这些改进和润饰也应视为本专利技术的保护范围。本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种磺胺嘧啶的精制方法，反应方程式如下所示：/n

【技术特征摘要】
1.一种磺胺嘧啶的精制方法，反应方程式如下所示：





2.根据权利要求1所述磺胺嘧啶的精制方法，具体如下：
a)在磺胺嘧啶粗品中加入纯化水，硫代硫酸钠；
b)加入食品级氢氧化钙调节pH值；
c)加入活性炭升温，保温脱色；
d)趁热过滤，除去活性炭；
...

【专利技术属性】
技术研发人员：杨忠鑫，王静，蔡中文，谢晓芹，沈文晖，
申请(专利权)人：重庆康乐制药有限公司，
类型：发明
国别省市：重庆;50