增强抗体依赖性细胞的细胞毒性的方法技术

增强抗体依赖性细胞的细胞毒性的方法。本申请涉及提高接受治疗性单克隆抗体治疗的对象中的抗体依赖性细胞的细胞毒性的方法。在一些实施方案中，提供给予需要其的对象治疗抗体以及ADCC增强剂分子的方法。

【技术实现步骤摘要】
相关申请的交叉引用本申请是国际申请日为2011年4月21日的专利技术名称为“增强抗体依赖性细胞的细胞毒性的方法”的PCT/US2011/033500号专利技术专利申请的分案申请，原申请进入中国国家阶段获得的国家申请号为201180030466.0并且其要求2010年4月21日提交的U.S.S.N.61/326,406的权益，其内容全文经此引用并入本文。公开领域本公开的实施方案涉及提高用于治疗癌症和其它细胞疾病的治疗性单克隆抗体的细胞毒性的方法。公开背景单克隆抗体(MAbs)已经在各种恶性肿瘤中表现出临床效力。单克隆抗体现在常用作用于治疗和/或预防癌症、自体免疫性疾病、血栓形成、炎症和感染的治疗剂。但是，有一些低抗体活性情况导致对癌症、自体免疫性疾病、炎症和感染的治疗作用不足。这样不足的药物作用可能导致治疗所需的剂量和成本提高。在这些情况下，增强单克隆抗体的治疗活性是重要的目标。治疗性单克隆抗体优选能发挥抗体依赖性细胞的细胞毒性(ADCC)，特别是在用于治疗癌症或其它细胞疾病时。也就是说，治疗性MAbs优选对它们的靶细胞，如靶癌细胞或淋巴细胞发挥细胞毒性效应。这样的抗体通过它们的Fc结构域结合至靶细胞表面上的抗原上，结合至效应细胞，如NK细胞和巨噬细胞的表面上的Fc受体上，由此在靶细胞上施加破坏。这种机制是抗体依赖性细胞的细胞毒性(ADCC)。或者，抗体通过经由Fc结构域活化补体来破坏细胞。这被称作补体依赖性细胞毒性(CDC)。经由Fc结构域发挥的这种抗体活性被称作效应子活性(effectoractivity)。为增强抗体的效应子功能以增强它们的治疗活性，已作出各种尝试。几种类型的效应细胞，如单核细胞、嗜中性粒细胞和自然杀伤(NK)细胞具有结合免疫球蛋白的Fc部分的表面受体。用于诱发对靶细胞的ADCC的效应细胞包括人白细胞、巨噬细胞、单核细胞、活化嗜中性粒细胞和可能活化的自然杀伤(NK)细胞和嗜酸性粒细胞。优选的效应细胞表达FcγRI并包括例如单核细胞和活化嗜中性粒细胞。已发现FcγRI的表达通过干扰素γ(IFN-γ)上调。这种增强的表达提高单核细胞和嗜中性粒细胞对靶细胞的细胞毒性活性。Fc受体是在有助于免疫系统的保护功能的某些细胞(包括自然杀伤细胞、巨噬细胞、嗜中性粒细胞和肥大细胞)的表面上发现的蛋白质。Fc受体结合到附着在受感染细胞、入侵病原体或癌细胞上的抗体上。它们的活性刺激吞噬或细胞毒性细胞以通过抗体介导的吞噬作用或ADCC破坏微生物、受感染细胞或癌细胞。一些病毒如黄病毒(flaviviruses)使用Fc受体以助于它们通过被称作抗体依赖性感染增强的机制感染细胞。Fc受体参与ADCC过程。例如，在ADCC过程中，自然杀伤(NK)细胞表面上的FcγRIII受体刺激NK细胞以从它们的颗粒中释放细胞毒性分子以杀死抗体覆盖的靶细胞。有几种不同类型的Fc受体，它们根据它们识别的抗体类型分类。一组IgGFc受体FcγRs属于免疫球蛋白总科并且是用于诱发调理(涂布)微生物的吞噬作用的最重要的Fc受体。它们在白细胞上表达并由3个截然不同的类别构成：FcγRI、FcγRII(FcγRIIa和FcγRIIb)、FcγRIII(FcγRIIIa和FcγRIIIb)。该受体也通过它们对IgG的亲和力区分。FcγRI显示对IgG的高亲和力，而FcγRII和FcγRIII表现出较弱的亲和力。FcγRIIa和FcγRIIIa是分别在单核细胞/巨噬细胞和单核细胞/巨噬细胞/NK细胞上表达的活化FcγRs并可触发人靶的细胞毒性。已识别出两种功能FcγR基因多态性——FcγR3a-V158F和FcγR2a-H131R，它们影响IgG的结合，改变ADCC功能并影响临床肿瘤反应。FcγR2a-H131R多态性位于细胞外配体结合域。其在氨基酸位置131具有组氨酸(H)或精氨酸(R)等位基因。FcγR2a-131H/H基因型在体外检测中对人IgG2具有较高亲和力。FcγR3a-V158F多态性编码在氨基酸位置158的缬氨酸(V)或苯丙氨酸(F)。体外研究表明，FcγR3aV等位基因具有比F等位基因高的对人IgG1的结合亲和力，表明带有FcγR3aV等位基因的免疫效应细胞更有效介导ADCC(Zhang等人，J.ofClinicalOncology，25：3712-3718，2007)。进一步需要改进单克隆抗体的治疗效力。需要增强抗体的效应子功能，例如增强抗体的ADCC和/或CDC功能。在本说明书通篇(包括上文的相关技术描述)中，其中描述的任何和所有公开可得的文献，包括任何和所有美国专利，明确地全文经此引用并入本文。上文的相关技术描述无论如何无意承认其中描述的任何文献，包括待审美国专利申请，是本公开的实施方案的现有技术。此外，本文中的与所述产物、方法和/或装置相关的任何缺点的描述无意限制所公开的实施方案。实际上，本公开的实施方案可包括所述产物、方法和/或装置的某些特征而不承受它们的所述缺点。公开概述本公开涉及增强治疗抗体在细胞疾病，如癌症和免疫细胞介导疾病或失调症的治疗中的ADCC活性的方法。通常，可以通过治疗抗体与式I的ADCC增强剂分子的共同给药来增强治疗抗体的ADCC活性：其中Y是被C(=O)R8取代的芳环，且其中所述芳环任选被一个或多个独立地选自F、Cl、CF3、CF3O-、HCF2O-、C1-C6烷基、C1-C6杂烷基和ArO-的取代基进一步取代；R1、R3和R4独立地选自H、C1-C6烷基、C2-C6链烯基、C2-C6炔基、C1-C6杂烷基、C3-C6环烷基、C3-C6环烯基、具有3至8个环原子且其中一个原子选自氮、氧和硫的杂环烷基、芳基和5-7元杂芳基，其中所述烷基、链烯基、炔基、杂烷基、环烷基、环烯基、杂环烷基、芳基和杂芳基任选被一个或多个独立地选自C1-C6烷基、C2-C6链烯基、C2-C6炔基、F、Cl、Br、I、CN、OR6、NR6R7、C(=O)R6、C(=O)OR6、OC(=O)R6、C(=O)NR6R7、(C1-C6烷基)氨基、CH3OCH2O-、R6OC(=O)CH=CH-、NR6SO2R7、SR6和SO2R6的取代基取代；或R3和R4与它们连接的原子一起形成饱和或部分不饱和的C3-C6碳环环，其中所述碳环环任选被一个或多个独立地选自C1-C6烷基、C2-C6链烯基、C2-C6炔基、F、Cl、Br、I、CN、OR6、NR6R7、C(=O)R6、C(=O)OR6、OC(=O)R6、C(=O)NR6R7、(C1-C6烷基)氨基、C本文档来自技高网...

【技术保护点】
提高接受治疗性单克隆抗体治疗的对象中的抗体依赖性细胞的细胞毒性(ADCC)的方法，包括给予所述对象治疗性单克隆抗体和足以提高ADCC的量的ADCC增强剂分子，其中所述ADCC增强剂分子由下列结构表示：其中Y是被C(＝O)R8取代的芳环，且其中所述芳环任选被一个或多个独立地选自F、Cl、CF3、CF3O‑、HCF2O‑、C1‑C6烷基、C1‑C6杂烷基和ArO‑的取代基进一步取代；R1、R3和R4独立地选自H、C1‑C6烷基、C2‑C6链烯基、C2‑C6炔基、C1‑C6杂烷基、C3‑C6环烷基、C3‑C6环烯基、具有3至8个环原子且其中一个原子选自氮、氧和硫的杂环烷基、芳基和5‑7元杂芳基，其中所述烷基、链烯基、炔基、杂烷基、环烷基、环烯基、杂环烷基、芳基和杂芳基任选被一个或多个独立地选自C1‑C6烷基、C2‑C6链烯基、C2‑C6炔基、F、Cl、Br、I、CN、OR6、NR6R7、C(＝O)R6、C(＝O)OR6、OC(＝O)R6、C(＝O)NR6R7、(C1‑C6烷基)氨基、CH3OCH2O‑、R6OC(＝O)CH＝CH‑、NR6SO2R7、SR6和SO2R6的取代基取代；或R3和R4与它们连接的原子一起形成饱和或部分不饱和的C3‑C6碳环，其中所述碳环任选被一个或多个独立地选自C1‑C6烷基、C2‑C6链烯基、C2‑C6炔基、F、Cl、Br、I、CN、OR6、NR6R7、C(＝O)R6、C(＝O)OR6、OC(＝O)R6、C(＝O)NR6R7、(C1‑C6烷基)氨基、CH3OCH2O‑、R6OC(＝O)CH＝CH‑、NR6SO2R7、SR6和SO2R6的取代基取代；R2和R8独立地选自H、OR6、NR6R7、C1‑C6烷基、C2‑C6链烯基、C2‑C6炔基、C1‑C6杂烷基、C3‑C6环烷基、C3‑C6环烯基、具有3至8个环原子且其中一个原子选自氮、氧和硫的杂环烷基、芳基和5‑7元杂芳基，其中所述烷基、链烯基、炔基、杂烷基、环烷基、环烯基、杂环烷基、芳基和杂芳基任选被一个或多个独立地选自C1‑C6烷基、C2‑C6链烯基、C2‑C6炔基、F、Cl、Br、I、CN、OR6、NR6R7、C(＝O)R6、C(＝O)OR6、OC(＝O)R6、C(＝O)NR6R7、(C1‑C6烷基)氨基、CH3OCH2O‑、R6OC(＝O)CH＝CH‑、NR6SO2R7、SR6和SO2R6的取代基取代；R5a、R5b和R5c独立地选自H、F、Cl、Br、I、OMe、CH3、CH2F、CHF2和CF3且R6和R7独立地选自H、C1‑C6烷基、C2‑C6链烯基、C2‑C6炔基、C1‑C6杂烷基、C3‑C6环烷基、C3‑C6环烯基、具有3至8个环原子且其中一个原子选自氮、氧和硫的杂环烷基、芳基和5‑7元杂芳基，其中所述烷基、链烯基、炔基、杂烷基、环烷基、环烯基、杂环烷基、芳基和杂芳基任选被一个或多个独立地选自C1‑C6烷基、C2‑C6链烯基、C2‑C6炔基、F、Cl、Br、I、CN、O‑烷基、NH2、‑C(＝O)烷基、C(＝O)H、C(＝O)OH、C(＝O)O烷基、OC(＝O)H、OC(＝O)烷基、(C1‑C6烷基)氨基、(C1‑C6烷基)2氨基CH3OCH2O‑和烷基‑OC(＝O)CH＝CH‑的取代基取代，或R6和R7与它们连接的原子一起形成具有3至8个环原子且其中一个原子选自氮、氧和硫的饱和或部分不饱和的杂环，其中所述杂环任选被一个或多个独立地选自C1‑C6烷基、C2‑C6链烯基、C2‑C6炔基、F、Cl、Br、I、CN、OR6、NH2、‑C(＝O)烷基、C(＝O)H、C(＝O)OH、C(＝O)O烷基、OC(＝O)H、OC(＝O)烷基、(C1‑C6烷基)氨基、(C1‑C6烷基)2氨基CH3OCH2O‑和烷基‑OC(＝O)CH＝CH‑的取代基取代。...

【技术特征摘要】
2010.04.21 US 61/3264061.提高接受治疗性单克隆抗体治疗的对象中的抗体依赖性细胞的细胞毒性(ADCC)的
方法，包括给予所述对象治疗性单克隆抗体和足以提高ADCC的量的ADCC增强剂分子，其中
所述ADCC增强剂分子由下列结构表示：
其中
Y是被C(＝O)R8取代的芳环，且其中所述芳环任选被一个或多个独立地选自F、Cl、CF3、
CF3O-、HCF2O-、C1-C6烷基、C1-C6杂烷基和ArO-的取代基进一步取代；
R1、R3和R4独立地选自H、C1-C6烷基、C2-C6链烯基、C2-C6炔基、C1-C6杂烷基、C3-C6环烷基、
C3-C6环烯基、具有3至8个环原子且其中一个原子选自氮、氧和硫的杂环烷基、芳基和5-7元
杂芳基，其中所述烷基、链烯基、炔基、杂烷基、环烷基、环烯基、杂环烷基、芳基和杂芳基任
选被一个或多个独立地选自C1-C6烷基、C2-C6链烯基、C2-C6炔基、F、Cl、Br、I、CN、OR6、NR6R7、C
(＝O)R6、C(＝O)OR6、OC(＝O)R6、C(＝O)NR6R7、(C1-C6烷基)氨基、CH3OCH2O-、R6OC(＝O)CH＝
CH-、NR6SO2R7、SR6和SO2R6的取代基取代；
或R3和R4与它们连接的原子一起形成饱和或部分不饱和的C3-C6碳环，其中所述碳环任
选被一个或多个独立地选自C1-C6烷基、C2-C6链烯基、C2-C6炔基、F、Cl、Br、I、CN、OR6、NR6R7、C
(＝O)R6、C(＝O)OR6、OC(＝O)R6、C(＝O)NR6R7、(C1-C6烷基)氨基、CH3OCH2O-、R6OC(＝O)CH＝
CH-、NR6SO2R7、SR6和SO2R6的取代基取代；
R2和R8独立地选自H、OR6、NR6R7、C1-C6烷基、C2-C6链烯基、C2-C6炔基、C1-C6杂烷基、C3-C6环烷基、C3-C6环烯基、具有3至8个环原子且其中一个原子选自氮、氧和硫的杂环烷基、芳基
和5-7元杂芳基，其中所述烷基、链烯基、炔基、杂烷基、环烷基、环烯基、杂环烷基、芳基和杂
芳基任选被一个或多个独立地选自C1-C6烷基、C2-C6链烯基、C2-C6炔基、F、Cl、Br、I、CN、OR6、
NR6R7、C(＝O)R6、C(＝O)OR6、OC(＝O)R6、C(＝O)NR6R7、(C1-C6烷基)氨基、CH3OCH2O-、R6OC(＝
O)CH＝CH-、NR6SO2R7、SR6和SO2R6的取代基取代；
R5a、R5b和R5c独立地选自H、F、Cl、Br、I、OMe、CH3、CH2F、CHF2和CF3且
R6和R7独立地选自H、C1-C6烷基、C2-C6链烯基、C2-C6炔基、C1-C6杂烷基、C3...

【专利技术属性】
技术研发人员：R赫什伯格，
申请(专利权)人：文蒂雷克斯药品公司，
类型：发明
国别省市：美国;US