色瑞替尼中间体及其制备方法和应用技术

本发明专利技术公开一种色瑞替尼中间体及其制备方法和应用。本发明专利技术的色瑞替尼中间体，结构如式I所示，R和R2的定义如说明书和权利要求书所示。色瑞替尼中间体由式1化合物与苄卤类化合物进行取代反应，再经还原制得。式I化合物进一步催化氢化还原硝基、脱除氨基保护后，与式Ⅲ化合物在酸性条件下反应，得到色瑞替尼。本发明专利技术的方法，原料价廉易得，不需要特殊设备，生产成本大为降低，适合工业化应用。

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及药物化学领域，具体涉及色瑞替尼中间体及其制备方法，以及该中间体在合成色瑞替尼中的应用。
技术介绍
色瑞替尼由诺华公司研制，商品名为Zykadia，化学名为5-氯-N2-(2-异丙氧基-5-甲基-4-(哌啶-4-基)苯基)-N4-(2-(丙烷-2-磺酸基)-苯基)嘧啶-2,4-二氨，结构式如下：色瑞替尼是ALK抑制剂(AnaplasticLymphomaKinase)，于2014年4月29日经美国FDA批准上市，用于经克唑替尼治疗后病情恶化或对克唑替尼不耐受的间变性淋巴瘤激酶阳性(ALK+)转移性非小细胞肺癌(NSCLC)患者的治疗。在每日至少接受400mg色瑞替尼治疗的NSCLC患者中，无进展生存期为7个月。在晚期ALK重排的NSCLC患者中，包括接受克唑替尼治疗后已有疾病进展的患者，无论是否出现ALK耐药突变，色瑞替尼均高度有效。目前有关色瑞替尼的合成方法主要是WO2008073687公开的方法，其报道的工艺路线如下：以2-氯-4-氟甲苯为原料，经硝化、异丙醇取代后得中间体11。中间体11与吡啶-4-硼酸经Suzuki反应，得中间体15。中间体15经催化氢化后，再Boc保护得中间体12。中间体12与由2-异丙基磺酰基苯胺与2,4,5-三氯嘧啶发生取代反应得到的中间体Ⅲ通过Buchwald-Hartwig反应得到中间体14。最后中间体14经三氟乙酸脱Boc保护基得到色瑞替尼。上述路线第三步的Suzuki反应需要使用催化剂三(二亚苄基丙酮)二钯和配体2-二环己基膦-2’-6’-二甲氧基联苯，这两种试剂不仅价格昂贵，而且使用量大，与底物的重量百分比分别达到了40％和45％；第四步的催化氢化反应也需用重量比高达40％的催化剂氧化铂，造成原料成本过高。另外Suzuki反应需要150℃的高温，且对设备的密封性能要求高，反应条件苛刻，不适合工业化生产。因此本领域尚需研发生产成本低、条件温和、操作简便的色瑞替尼的制备方法
技术实现思路
本专利技术的目的在于提供一种生产成本低、条件温和、操作简便的色瑞替尼制备方法及制备简便、生产成本低的色瑞替尼中间体和其制备方法本专利技术的第一方面，提供一种色瑞替尼中间体，结构如式I所示：式中，R为-NO2、-NH2、-NH-Bn、-NH-Boc、-NH-Cbz或-NH-Fmoc；R2为H或甲氧基。在另一优选例中，R2为苯环上邻位、对位或间位单取代的甲氧基。在另一优选例中，R为-NO2；R2为H。本专利技术的第二方面，提供第一方面所述的色瑞替尼中间体的制备方法，包括以下步骤：i)式1化合物与苄卤类化合物进行取代反应，得式2化合物；ii)式2化合物进行还原反应得到式I化合物，即色瑞替尼中间体，各式中，X为卤素；R、R2的定义如权利要求1所述。在另一优选例中，所述方法具有以下一个或多个特征：(1)式1化合物与苄卤类化合物的摩尔比为1:0.5～3.0；(2)步骤i)反应温度为50～80℃；(3)所述取代反应在乙腈或四氢呋喃或两者的混合溶剂中进行；(4)所述还原反应所用的还原剂为醋酸硼氢化钠、硼氢化钠、氰基硼氢化钠中的一种或两种以上的组合。在另一优选例中，式1化合物通过以下步骤合成得到：1)式3化合物经硝化反应生成式4化合物；2)式4化合物与异丙醇反应生成式5化合物；3)式5化合物与4-吡啶硼酸发生Suzuki偶联反应生成式1a所示的式1化合物；以及任选地4)式1a所示的式1化合物经硝基还原生成式1b所示的式1化合物；以及任选地5)式1b所示的式1化合物经氨基保护生成式1c所示的式1化合物，式1c中，R3为-Bn、-Boc、-Cbz或-Fmoc。且各式中，X表示卤素。在另一优选例中，所述制备方法具有以下一个或多个特征：(1)步骤1)硝化反应所用的硝化试剂为浓硫酸和硝酸钾、浓硫酸和浓硝酸、浓硫酸和发烟硝酸、或者冰乙酸和浓硝酸；(2)步骤2)在碱作用下进行反应，所述的碱为碳酸钾、碳酸钠、碳酸铯、钠氢、叔丁醇钠、叔丁醇钾中的一种或两种以上的组合；(3)步骤3)在有机溶剂中进行反应，所述的有机溶剂选自1,4-二氧六环、二甲基乙酰胺、二甲基甲酰胺、二甲基亚砜、1,4-二氧六环与水的混合物中的一种或两种以上的组合；(4)步骤3)的反应在催化剂作用下进行，所述的催化剂选自PdCl2(dppf)2、Pd(PPh3)4、Pd2(dba)3中的一种或两种以上的组合。本专利技术的第三方面，提供一种色瑞替尼的制备方法，包括以下步骤：a)R为-NO2、-NH2、-NH-Bn、或-NH-Cbz，式Ⅰ化合物在催化氢化条件下反应得到式Ⅱ化合物；或者，R为-NH-Boc或-NH-Fmoc，式Ⅰ化合物在催化氢化条件下反应后，再脱氨基保护得到式Ⅱ化合物；b)式Ⅱ化合物与式Ⅲ化合物在酸性条件下反应，得到色瑞替尼，式I中，R2为H或甲氧基。在另一优选例中，R2为苯环上邻位、对位或间位单取代的甲氧基。在另一优选例中，所述制备方法具有以下一个或多个特征：(1)所述催化加氢是指在Pd/C或RaneyNi催化下，通入氢气进行加氢；(2)步骤a)中式I化合物溶于醇类溶剂中进行反应，所述醇类溶剂为甲醇或乙醇或两者的混合溶剂；(3)所述催化加氢条件所用的催化剂的重量为式I化合物重量的10wt％-20wt％；(4)所述酸性条件使用的酸为三氟乙酸、乙酸、盐酸或硫酸或其混合物；(5)步骤b)在有机溶剂中进行，所述有机溶剂为异丙醇、异戊醇、N,N-二甲基甲酰胺、二甲基亚砜或N-甲基吡咯烷酮中的一种或两种以上的组合。在另一优选例中，式Ⅲ化合物通过以下步骤合成：i)2,4,6-三氯嘧啶与2-(异丙硫基)苯胺反应得到式8化合物；ii)式8化合物氧化得到式Ⅲ化合物。在另一优选例中，式III化合物的合成具有以下一个或多个特征：(1)步骤i)在醇类溶剂中进行，所述醇类溶剂为乙醇，正丙醇或异丙醇中的一种或两种以上的组合；(2)步骤i)在有机胺作用下进行，所述有机胺为二乙胺，二丙胺，三乙胺，三丙胺，N-甲基-N-乙基胺，N-乙基-N-丙基胺，N,N-二异丙基乙胺中的一种或两种以上的组合；(3)步骤i)的反应温度为60-90℃；(4)步骤ii)在卤代烃溶剂中进行，所述的卤代烃溶剂为二氯甲烷，1,1-二氯乙烷，1,2-二氯乙烷，三氯甲烷中的一种或两种以上的组合；(5)步骤ii)中氧化所用的氧化剂为过氧化氢，过氧甲本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种色瑞替尼中间体，结构如式I所示：式中，R为‑NO2、‑NH2、‑NH‑Bn、‑NH‑Boc、‑NH‑Cbz或‑NH‑Fmoc；R2为H或甲氧基。

【技术特征摘要】
1.一种色瑞替尼中间体，结构如式I所示：
式中，R为-NO2、-NH2、-NH-Bn、-NH-Boc、-NH-Cbz或-NH-Fmoc；
R2为H或甲氧基。
2.如权利要求1所述的色瑞替尼中间体，其特征在于，R为-NO2；R2为
H。
3.如权利要求1所述的色瑞替尼中间体的制备方法，其特征在于，所述
方法包括以下步骤：
i)式1化合物与苄卤类化合物进行取代反应，得式2化合物；
ii)式2化合物进行还原反应得到式I化合物，即色瑞替尼中间体，
各式中，X为卤素；R、R2的定义如权利要求1所述。
4.根据权利要求3所述的制备方法，其特征在于，所述方法具有以下一
个或多个特征：
(1)式1化合物与苄卤类化合物的摩尔比为1:0.5～3.0；
(2)步骤i)反应温度为50～80℃；
(3)所述取代反应在乙腈或四氢呋喃或两者的混合溶剂中进行；
(4)所述还原反应所用的还原剂为醋酸硼氢化钠、硼氢化钠、氰基硼氢化
钠中的一种或两种以上的组合。
5.根据权利要求3所述的制备方法，其特征在于，式1化合物通过以下
步骤合成得到：
1)式3化合物经硝化反应生成式4化合物；
2)式4化合物与异丙醇反应生成式5化合物；
3)式5化合物与4-吡啶硼酸发生Suzuki偶联反应生成式1a所示的式1
化合物；以及任选地
4)式1a所示的式1化合物经硝基还原生成式1b所示的式1化合物；以
及任选地
5)式1b所示的式1化合物经氨基保护生成式1c所示的式1化合物，式
1c中，R3为-Bn、-Boc、-Cbz或-Fmoc，
且各式中，X表示卤素。
6.根据权利要求5所述的制备方法，其特征在于，所述制备方法具有以
下一个或多个特征：
(1)步骤1)硝化反应所用的硝化试剂为浓硫酸和硝酸钾、浓硫酸和浓硝酸、
浓硫酸和发烟硝酸、或者冰乙酸和浓硝酸；
(2)步骤2)在碱作用下进行反应，所述的碱为碳酸钾、碳酸钠、碳酸铯、
钠氢、叔丁醇钠、叔丁醇钾中的一种或两种以上的组合；
(3)步骤3)在有机溶剂中进行反应，所述的有机溶剂选自1,4-二氧六环、
二甲基乙酰胺、二甲基甲酰胺、二甲基亚砜、1,4-二氧六环与水的混合物中的

\t一种或两种以上的组合；
(4)步骤3)的反应在催化剂作用下进行...

【专利技术属性】
技术研发人员：余利兵，郭茂君，杨勤刚，刘辉鑫，
申请(专利权)人：奥浦顿上海医药科技有限公司，上海创诺医药集团有限公司，
类型：发明
国别省市：上海;31