本发明专利技术涉及用于制备2‑[(2E)‑2‑氟‑2‑(3‑亚哌啶基)乙基]‑1H－异吲哚‑1,3(2H)‑二酮、或其盐的一种改进方法，所制备的该化合物是抗细菌化合物7‑[(3E)‑3‑(2‑氨基‑1‑氟亚乙基)‑1‑哌啶基]‑1‑环丙基‑6‑氟‑1,4‑二氢‑8‑甲氧基－4‑氧代3‑喹啉羧酸的合成路线中的一种中间体。
【技术实现步骤摘要】
【专利说明】 用于制备2--IH-异 间噪-1,3 (2H)-二鋼的改进方法-IH-异吗I 噪-1，3(2H)-二酬的改进方法"的申请的分案申请。 专利
本专利技术设及用于制备2--IH-异吗I 噪-1，3 (2H)-二酬、或其盐的一种改进方法，其是抗细菌化合物7- -1-环丙基-6-氣一1，4-二氨-8-甲氧基-4-氧代3-哇嘟簇酸的合 成路线中的一种中间体。 专利技术背景W0-2006/101603描述了作为抗微生物化合物的7-氨基亚烷基一杂环径基哇嘟并 且7--1-环丙基-6-氣-1，4-二氨-8-甲氧 基-4-氧代3-哇嘟一簇酸的合成在第20页的表1中作为化合物（303)被披露。在后文中 该化合物被简称为化合物'A'。 7--1-环丙基-6-氣-1，4-二 氨-8-甲氧基-4-氧代3-哇嘟簇酸由Morrow(莫罗）B.J.等人在AntimicrobialAgentsandQiemotherapy(抗菌 剂和化疗），第54卷，第1995-1964(2010)页中描述了化合物'A'的体外抗细菌特性。W0-2008/005670披露了用于生产取代的締丙基醇的一锅法连同用于分离某 些同分异构醇产物的萃取方法，运些醇产物对于制备径基哇嘟如该抗微生物化合物 7--1-环丙基-6-氣-1, 4-二氨-8-甲氧 基-4-氧代3-哇嘟簇酸（即化合物'A')是有用的。 在所述抗微生物化合物'A'的整个合成路线中的一种重要的中间体是 2--IH-异吗I噪-1，3 (2H)-二酬及其盐酸盐： 化含物W 化合賴（1:).HCI-IH-异吗I噪-1,3 (2H)-二酬 化合物（1)将所希望的E-立体化学引入了对于抗微生物化合物'A'的整个合成 路线。W0-2008/005670在第38页披露了对于化合物（1)的合成路线，如W下所述：对于化合物（1)的详细反应程序披露于W0-2008/005670的第37至44页的实例 1中，在方法A中提供了化合物（1)，具有97:3的E:Z比值，大概总产率是18 % (对于头3 个庚烧层步骤I具有34%的产率，E:Z比值为71:29,步骤2a具有53. 4%的产率，E:Z比值 为97:3,并且步骤3具有定量的产率），或在方法B中提供了化合物（1)，具有94. 4:5. 6的 E:Z比值，大概总产率是15%。W0-2008/005670在第15页的流程2中披露了对于化合物（1)的盐酸加成盐的合 成路线，如W下所述： 制备化合物（I)的肥I盐的详细反应程序披露于WO-2008/005670的第49至52 页的实例4中，提供了 >95 %的所希望的从N-boc-3-赃晚酬起始的具有18 % - 22 %的总产 率的E-同分异构体。 W0-2008/005670中所述的对于制备化合物（1)或其肥1盐的反应程序的特征为 Wadswcxrth-Emmons-Horner(沃兹沃思一埃蒙斯一霍纳反应）反应的选择性的缺乏，该反应 生产大量不希望的Z-同分异构体。该不希望的Z-同分异构体需要另外的消耗时间的分离 步骤。 因此，存在对于制备化合物（1)或其肥1盐的更高效的并且产生更少废料的程序 的需要。[002引W0-2010/056633在第87页披露了制备叔一下基4-(2-乙氧基-2-氧代亚乙基） 赃晚基-1-簇酸醋的合成流程XIV并在第111页披露了制备（1-苄基一赃晚-4-亚基）漠 乙酸乙醋的合成流程XXVI。 在一个第一实施例中，本专利技术设及用于制备具有化学式（III)的化合物的一种改 进方法，运些化合物具有所希望的巧)-同分异构体对不希望的狂)-同分异构体的改进的 比值。 在一个另外的实施例中，然后该化合物巧)-(111)被转化为化合物（1)或其盐酸 加成盐。 发巧说巧 在一方面，本专利技术设及用于制备一种具有化学式（III)的化合物的一种方法，其 特征为W下步骤 在一种反应惰性溶剂中，将一种具有化学式（I)的化合物与一种具有化学式 (II)的化合物进行反应其中 Ri是氨、C14烷基、芳基、芳基甲基、芳基乙基、二苯甲基、締丙基或3-苯基締丙基 (肉桂基）； R2是Cie烷基、苯基或被选自W下的一个取代基取代的苯基：面素、径基、Cl4烷基、 Cl4烷氧基、二氣甲基、氛基或硝基； A是Cl4烷氧基幾基、径幾基、氨幾基、或氯基；并且 [003引X是面素；[003引其中芳基是苯基，或被一个或两个Cl4烷氧基、面素、Cl4烷基、硝基、或二（Cl4烧 基）氨基取代的苯基。 该反应惰性溶剂可W是任何溶剂如二氯甲烧、乙腊、乙酸乙醋、庚烧、四氨巧喃 灯HF)、环戊基甲酸（CPME)、二-n-下基酸值邸）、甲基环己烧（Me切）、氯苯、氣苯、N，N-二甲 基乙酷胺、N，N-二甲基甲酯胺、甲苯、或苯甲酸或其任何混合物。在实践中，该反应惰性溶 剂通常是甲苯。 在一个第二方面，本专利技术设及一种将化合物（III)还原为化合物（IV)，随后将化 合物巧)-(IV)或其一种盐作为沉淀物进行分离的方法，该化合物（III)是巧)-(111)和 狂)-(111)的一种混合物，该化合物（IV)是巧)-(IV)和狂)-(IV)的一种混合物。 在一种催化剂存在下，该还原可用领域内任一已知的还原剂如LiBH4,LiAlH"双 (2-甲氧基乙氧基）氨化侣钢巧ed-Al)，W及硅烷还原剂如二烷基硅烷（例如二甲基硅烷、 =乙基硅烷、=(=甲基甲娃烷基）-硅烷）、=苯基硅烷、=烷氧基硅烷（例如=乙氧基娃 烧）W及多聚硅氧烷类如聚（甲基氨化硅氧烷）来实施。 该还原反应可在任一适合的反应惰性溶剂例如甲苯中进行。 化合物巧)-(IV)的沉淀是通过将化合物（IV)与一种适合的溶剂如，例如二异丙 酸或二-n-下基酸值邸）进行混合，随后进行沉淀的化合物巧)-(IV)的分离来获得的。任 选地，该溶剂是在添加化合物（IV)之后W及冷却该化合物巧)-(IV)沉淀物时升溫的。 在一个第=方面，本专利技术设及一种用于在=信反应条件下将一种具有化学式 巧)-(IV)的化合物与化合物（V)反应，从而获得一种具有化学式（VI)的化合物的方法，通 过使用领域内已知的脱保护方法（如，例如氨化作用或用氯甲酸盐处理）去除取代基Ri将 其转化为任选地W-种酸加成盐的形式的化合物（1)。 在一个第四方面，在进行与化合物（V)或其一种盐（例如钟盐）的反应W及使用 如上所述的程序去除取代基Ri之前，化合物巧)-(IV)中的伯径基基团首先被转化为一种 离去基团Y如面素或横酷基氧基，例如甲横酷基氧基、苯横酷基氧基、=氣甲横酷基氧基、 对一甲苯横酷基氧基。 在一个第五方面，本专利技术还设及具有化学式巧）一(III)或巧)-(IV)的新颖的化 合物 或其酸加成盐，其中Ria是Cl4烷基、芳基、芳基甲基、芳基乙基、二苯甲基、締丙基或3-苯基締丙基（肉 桂基）； A是Cl4烷氧基幾基、径幾基、氨幾基、或氯基； 其中芳基是苯基，或被一个或两个Cl4烷氧基、面素、Cl4烷基、硝基、或二（Cl4烧 基）氨基取代的苯基。 如在前述的定义中使用的： -面素对于氣、氯、漠和舰是通用的；-Cl4烷基限定了具有从1至4个碳原子的直链和支链饱和控基如，例如甲基、乙 基、丙基、下基、1-甲基乙基、2-甲基丙基等等；[005本文档来自技高网...
【技术保护点】
具有化学式(E)‑(IV)的化合物 或其酸加成盐，其中 R1a是C1‑4烷基、芳基、芳基甲基、芳基乙基、二苯甲基、烯丙基或3‑苯基烯丙基； A是C1‑4烷氧基羰基、羟羰基、氨羰基、或氰基；并且 其中芳基是苯基，或被一个或两个C1‑4烷氧基、卤素、C1‑4烷基、硝基、或二(C1‑4烷基)氨基取代的苯基。
【技术特征摘要】
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【专利技术属性】
技术研发人员：YL朗，DPM德普雷，
申请(专利权)人：詹森药业有限公司，
类型：发明
国别省市：比利时;BE
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