西罗莫司外用制剂、其制备方法及用途技术

本发明专利技术提供了西罗莫司一种新的给药途径，即将西罗莫司制备成外用制剂，用于皮肤病的治疗。所述外用制剂为含西罗莫司的单方或复方制剂，剂型是任何一种药剂学上所述的皮肤外用剂型，可以是乳膏剂、软膏剂、凝胶剂、喷雾剂、涂膜剂等，也可以是固体脂质纳米粒等新型外用剂型。研究表明，该西罗莫司的外用制剂能够治疗包括特应性皮炎、湿疹、皮炎、扁平苔藓、银屑病、白癫风、酒渣鼻和皮肤结节病等多种免疫性、炎症性皮肤病，具有良好的治疗效果，且安全性高，无皮肤刺激性，有望成为继皮质类固醇后又一种临床治疗皮肤病的重要药物制剂。

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及西罗莫司一种新的给药途径，更具体地说，涉及西罗莫司外用制剂、其制备方法及在制备治疗皮肤病的药物中的用途，属于医药

技术介绍
西罗莫司又称雷帕霉素，是一种大环内酯抗生素类免疫抑制剂。是20世纪70年代初由加拿大Ayerst研究所从放线菌培养液中分离出来的大环内酯类抗生素。西罗莫司作为免疫抑制剂的机制在于它能阻断T淋巴细胞活化的后期反应(增殖)抑制细胞从G1期进入S期，阻断白细胞介素-2(IL－2)与其受体的结合，使Tc、Td细胞不能成为具有免疫应答作用的致敏性T淋巴细胞，发挥其免疫作用。西罗莫司与他克莫司是结构上的同系物，为T细胞活化和增殖抑制剂，具有优于他克莫司的免疫抑制活性。他克莫司和吡美莫司为第二代免疫抑制剂，西罗莫司属于第三代免疫抑制剂。目前，他克莫司市售制剂有注射剂、胶囊和外用软膏；他克莫司注射剂、胶囊剂说明书中适应症为“预防肝脏或肾脏移植术后的移植物排斥反应。治疗肝脏或肾脏移植术后应用其他免疫抑制药物无法控制的移植物排斥反应”。他克莫司软膏说明书中适应症为“用于因潜在危险而不宜使用传统疗法、或对传统疗法反应不充分、或无法耐受传统疗法的中到重度特应性皮炎患者，作为短期或间歇性长期治疗”。有文献报道他克莫司软膏可用于以下皮肤病的治疗：特应性皮炎、扁平苔藓、银屑病、湿疹、皮炎、白癫风、皮质类固醇引起的酒渣鼻、坏疽性脓皮病、慢性皮肤型移植物抗宿主病和皮肤结节病等。吡美莫司国内市售制剂仅有外用乳膏制剂，吡美莫司乳膏说明书中适应症为“适用于无免疫受损的2岁及2岁以上轻度至中度异位性皮炎(湿疹)患者。短期治疗疾病的体征和症状。长期间歇治疗，以预防病情加重”。有文献报道吡美莫司乳膏可用于以下皮肤病的治疗：特应性皮炎、脂溢性皮炎、白癫风、酒渣鼻、口腔扁平苔藓、浆细胞性唇炎、外阴皮肤病、银屑病、慢性光化性皮炎、单纯糠疹、瘢痕疙瘩性痤疮、疥疮结节、白塞氏病、坏疽性脓皮病、皮肤红斑狼疮等皮肤疾病损害。与同类的他克莫司软膏相比，吡美莫司乳膏亲脂性高，与皮肤有更强的亲和力。吡美莫司乳膏对于敏感部位或儿童可作为一线用药，优于他克莫司及糖皮质激素。免疫炎症性皮肤病中，例如特应性皮炎(AD)是一种常见的皮肤病，主要的临床特征是严重的瘙痒，皮肤干燥，湿疹样变，伴随对多种环境刺激引发的皮肤超敏反应。由于病因和发病机制尚未完全明确，其治疗仍是一个挑战。目前临床上常用的外用药物治疗有润肤剂、外用糖皮质激素、外用钙调磷酸酶抑制剂(TCIs)，外用抗微生物治疗等方案。TCIs为AD治疗提供一种非激素、局部外用抗炎症药物，目前主要为吡美莫司乳膏和他克莫司软膏等。他克莫司和吡美莫司与外用激素相比，不会有皮肤萎缩的危险，可替代外用激素在敏感部位(如面部和间擦部位)使用。但是2006年美国食品药品监督管理局宣布批准这2个治疗湿疹的外用药—吡美莫司乳膏和他克莫司软膏更新说明书，说明书中将加入关于潜在癌症风险的黑框警告，同时还会分发1份患者《用药指南》，以确保使用这2个处方药的患者了解此风险。新的说明书还建议这2个药品作为二线治疗药使用，且不用于2岁以下儿童。最新临床研究发现，与那些服用环孢霉素或者他克莫司的病人相比，接受西罗莫司治疗的病人发生新的鳞状细胞癌的风险减少一半，安全性提高。针对目前现状，很有必要研究新的TCIs外用制剂，以减少临床用药时的不良反应和风险。目前，西罗莫司的市售制剂只有口服的片剂、胶囊和溶液剂。西罗莫司口服制剂说明书中适应症：“适用于接受肾移植的患者，预防器官排斥”。尚未见关于将西罗莫司外用和制备其外用制剂的文献和专利报道。西罗莫司属于第三代免疫抑制剂，安全性要好于他克莫司和吡美莫司，且分子量比他克莫司和吡美莫司小些，适合制作成外用制剂。
技术实现思路
为了实现上述目的，本专利技术采用以下技术方案：本专利技术提供了一种西罗莫司的外用制剂，包括西罗莫司单方外用制剂和西罗莫司复方外用制剂。其中，所述西罗莫司单方外用制剂中的药物是西罗莫司；所述西罗莫司复方外用制剂的药物包括西罗莫司和其它联用药物。进一步，所述西罗莫司复方外用制剂中其它的联用药物包括激素类药物、樟脑、冰片、尿素、维生素类药物、白芨、当归、甘草中的一种或任意比例的几种组合物。其中，所述西罗莫司单方外用制剂中西罗莫司所占的质量百分数为0.001％～10％；所述西罗莫司复方外用制剂的药物中西罗莫司所占的质量百分数为0.001％～10％，所述西罗莫司复方外用制剂的药物中联用药物所占的质量百分数为0.002％～35％。进一步，所述西罗莫司的外用制剂的剂型包括传统的外用制剂和新型的透皮制剂剂型。其中，所述传统的外用制剂剂型包括乳膏剂、软膏剂、凝胶剂、喷雾剂、涂膜剂；所述新型的透皮制剂包括固体脂质纳米粒、西罗莫司固体脂质纳米粒凝胶剂。本专利技术所涉及的乳膏剂为药物溶解或分散于乳状液型基质中形成的均匀半固体制剂。本专利技术还提供了一种制备所述的西罗莫司乳膏剂的方法，按照以下步骤进行：(1)配制油相：称取油性基质组分置于水浴上加热至50℃～100℃熔化，搅匀，保温；(2)配制水相：称取表面活性剂、透皮促进剂溶解于水性基质中，并加热至50℃～100℃，搅匀，保温；(3)将上述油相缓缓加入上述水相中，搅拌10～90分钟；(4)打开冷却水，降温至45℃～60℃后，加入药物，继续搅拌；(5)待温度降至室温，得到乳膏剂，搅匀、分装、包装，即得。其中，所述油性基质组分选自凡士林、石蜡、液体石蜡、硅油、蜂蜡、硬脂酸、羊毛脂、单硬脂酸甘油酯中的任一种或任意比例的几种组合；所述水性基质组分选自甘油、丙二醇、乙醇、水中的任一种或任意比例的几种组合；所述表面活性剂选自单硬脂酸甘油酯、三乙醇胺、十二烷基硫酸钠、聚山梨酯、脂肪酸山梨坦、泊洛沙姆、卵磷脂、明胶中的任一种或任意比例的几种组合；所述透皮促进剂选自月桂氮卓酮、聚乙二醇、薄荷醇中的任一种或任意比例的几种组合。进一步，单方乳膏剂的配方如下：西罗莫司：0.001-10重量份，油性基质组分：15-80重量份，水性基质组分：20-85重量份，表面活性剂：0.5-20重量份，透皮促进剂：0-20重量份；复方乳膏剂的配方如下：西罗莫司：0.001-10重量份，联用药物：0.002-35重量份，油性基质组分：15-80重量份，水性基质组分：20-85重量份，表面活性剂：0.5-20重量份，透皮促进剂：0-20重量份。本专利技术所涉及的软膏剂为药物与油脂性或本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种西罗莫司的外用制剂，其特征在于，包括西罗莫司单方外用制剂和西罗莫司复方外用制剂。

【技术特征摘要】
1.一种西罗莫司的外用制剂，其特征在于，包括西罗莫司单方外用制剂和西罗莫
司复方外用制剂。
2.根据权利要求1所述的西罗莫司的外用制剂，其特征在于，所述西罗莫司单方
外用制剂中的药物是西罗莫司；所述西罗莫司复方外用制剂的药物包括西罗莫司和其
它联用药物。
3.根据权利要求2所述的西罗莫司的外用制剂，其特征在于，所述西罗莫司复方
外用制剂中其它的联用药物包括激素类药物、樟脑、冰片、尿素、维生素类药物、白
芨、当归、甘草中的一种或任意比例的几种组合物。
4.根据权利要求2所述的西罗莫司的外用制剂，其特征在于，所述西罗莫司单方
外用制剂中西罗莫司所占的质量百分数为0.001％～10％；所述西罗莫司复方外用制剂
的药物中西罗莫司所占的质量百分数为0.001％～10％，所述西罗莫司复方外用制剂的
药物中联用药物所占的质量百分数为0.002％～35％。
5.根据权利要求1所述的西罗莫司的外用制剂，其特征在于，所述西罗莫司的外
用制剂的剂型包括传统的外用制剂和新型的透皮制剂剂型，其中，所述传统的外用制
剂剂型包括乳膏剂、软膏剂、凝胶剂、喷雾剂、涂膜剂；所述新型的透皮制剂包括固
体脂质纳米粒、西罗莫司固体脂质纳米粒凝胶剂。
6.一种制备根据权利要求5所述的西罗莫司固体脂质纳米粒的方法，其特征在于，
采用高压乳匀法，按照以下步骤进行：
(1)配制油相：称取药物、固体脂质材料和表面活性剂,加热至55～85℃，搅
拌均匀，构成油相；
(2)配制水相：将表面活性剂溶于水性基质组分中构成水相，加热至55～85℃；
(3)将水相加入油相中，用高剪切乳化机，制成初乳，最后通过高压均质机，
均质数次，冷却至室温，形成西罗莫司固体脂质纳米粒，室温密封保存。
7.根据权利要求6所述的西罗莫司固体脂质纳米粒的制备方法，其特征在于，
所述固体脂质材料选自：三酰甘油酯类、部分酯化的甘油酯类、脂肪酸类、类固
醇类及蜡类中的任一种或任意比例的几种组合；
所述表面活性剂选自：磷脂、泊洛沙姆、苄泽、聚山梨酯、甘油胆酸钠、四丁酚
醛中的任一种或任意比例的几种组合；
所述水性基质组分选自：水或甘油中的任一种或任意比例的两种组合；
其中，单...

【专利技术属性】
技术研发人员：陈鹰，刘宏，潘明杰，
申请(专利权)人：中国人民解放军广州军区武汉总医院，
类型：发明
国别省市：湖北;42