含有VEGF拮抗剂的预填充塑料注射器制造技术

本发明专利技术涉及含有VEGF拮抗剂且包含不含硅酮之塑料筒的预填充注射器、包含该注射器的药盒和所述注射器用于在眼部疾病的治疗中施用VEGF拮抗剂的用途。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术涉及含有VEGF拮抗剂并包含不含硅酮的塑料筒的预填充注射器(pre-filledsyringe)、包含该注射器的药盒和所述注射器用于在眼部疾病的治疗中施用VEGF拮抗剂的用途。
技术介绍
眼部疾病如年龄相关性黄斑变性和糖尿病性黄斑水肿是由眼睛中血管的不受控制的生长引起的。因此，治疗这些和类似疾病的一种选择是抑制眼睛中的血管发生。因为VEGF是刺激血管生成的关键因子，所以它是下调血管生成的有吸引力的靶标。以名称销售的阿柏西普(Aflibercept)是重组融合蛋白，其由与人IgG1免疫球蛋白之Fc部分融合的来自人VEGF受体1和2的胞外结构域之VEGF结合部分组成。其被批准用于治疗湿性黄斑变性。以名称销售的雷珠单抗(Ranibizumab)是针对VEGF的人源化鼠单克隆抗体的Fab片段，并且已经被批准用于治疗眼部疾病例如年龄相关性黄斑变性和糖尿病性黄斑水肿。此外，也针对VEGF的全长抗体贝伐单抗(bevacizumab)的适应症外使用用于治疗眼部疾病是常见的。雷珠单抗和贝伐单抗在治疗新生血管性年龄相关性黄斑变性方面似乎具有相似的功效谱，尽管罕见的不良事件似乎更经常发生于贝伐单抗(Johnson和Sharma(2013)Curr.Opin.Ophthalmol.：24(3)：205-12)。贝伐单抗和雷珠单抗两者都存在于玻璃小瓶中，在注射入眼睛之前，通常用注射器将它们从玻璃小瓶中抽出。为了使用这些抗体的商售小瓶的全部内容物，一些公司在无菌条件下将其重新包装到即用的塑料注射器中，从而允许多于一个注射器从一个玻璃小瓶中进行抽取。然而，在再包装的注射器中，已观察到硅油微滴和蛋白质聚集体(Liu等(2011)Invest.Ophthalmol.Vis.Sci.52(2)：1023-1034)。这种硅油污染物和蛋白质聚集体可能引起在用贝伐单抗或雷珠单抗治疗的患者中观察到的眼内压升高(Kahook等(2009)OphthalmicSurg.LasersImaging40：293-295；Good等(2011)Br.J.Ophthalmol.95(8)：1111-1114)。AU2012101677A4公开了含有VEGF拮抗剂的预填充注射器，其中注射器具有低的硅酮含量。该文献的整个公开内容集中在玻璃注射器的使用，因此教导了在注射器内必须存在少量的硅酮。此外，最近，预填充的雷珠单抗注射器已经被欧洲药品管理局(EuropeanMedicinesAgency，EMA)批准。该注射器筒由硼硅酸盐玻璃组成，其喷涂有硅酮水包油乳液，随后热固定(所谓的“烧固的硅酮”)(Clunas等在2014年3月20-23日的the5thWorldCongressonControversiesinOphthalmology的海报报告；Michaud等在theARVOAnnualMeeting2014的海报报告)。相比于小瓶和分开提供的注射器，预填充注射器具有许多益处，例如改善的方便性、可购性、准确性、无菌性和安全性。预填充注射器的使用导致更好的剂量精度、导致降低在从小瓶抽取药物时可能发生的针刺损伤的可能性、导致预先测量的剂量减少由于需要重新配制和/或将药物抽取到注射器中所产生的剂量误差，并且导致注射器的更少的过度填充，通过最小化药物浪费来帮助降低成本。然而，与塑料注射器相比，玻璃注射器例如批准的雷珠单抗预填充注射器易于破裂并重量相对大。此外，它们必须用硅酮处理以使塞子在玻璃筒内正确移动，从而有效且准确地给药。已经显示，经玻璃体内施用VEGF拮抗剂后，硅油滴出现在玻璃体腔中，并且推测该硅油来源自用于注射的针和注射器(Bakri和Ekdawi(2008)Retina28：996-1001)。另外，对于将嵌入的针(staked-inneedle)附接到玻璃注射器所必需的胶可能导致杂质或蛋白质氧化的提高(Adler在the2011PDAEuropeTheUniverseofPre-FilledSyringesandInjectionDevices，Basel，2011年11月7-11日的报告；Markovic在thePDASingleUseSystemsWorkshop，Bethesda，2011年6月22-23日的报告)。最后，在玻璃可预填充的注射器的制造期间，通常使用钨针。已经显示，在预填充注射器中发现的可溶性钨导致蛋白质聚集和蛋白质氧化(Liu等(2010)PDAJ.Pharm.Sci.Technol.64(1)：11-19；Seidl等(2012)Pharm.Res.29：1454-1467)。玻璃预填充注射器的问题已导致过去的数次产品召回。已经描述了数种非玻璃预填充注射器。WO2011/117878A1公开了聚碳酸酯注射器，但是不清楚该注射器筒是否已经涂覆有硅酮以及注射器是否适合眼内施用。WO2009/099641A2公开了在没有润滑剂的环烯烃聚合物注射器中，与涂覆有硅酮的玻璃注射器中相比，形成的可见颗粒更少。然而，不清楚该注射器是否可用于眼科应用。因此，仍然需要能够安全地将药物递送至眼睛并且避免使用玻璃注射器的上述缺点而其中药物在储存期间稳定的非玻璃注射器。专利技术概述本专利技术人惊奇地发现抗体在被填充到包含不含硅酮的塑料注射器筒的预填充注射器中时，抗VEGF抗体溶液是稳定的，即抗体在储存期间不显著改性并且不显著聚集，尽管已经假定塑料注射器对于诸如氧的气体比玻璃注射器更具渗透性，这可能导致蛋白质修饰(见例如Dierick和Yoshino(2015)OnDrugDeliveryNo.55：10-16)。因此，注射器不必与氧吸收剂一起包装。此外，本专利技术的预填充注射器不含显著量的颗粒。最后，从本专利技术的预填充注射器注射溶液所需的力与从玻璃注射器注射所需的力相当。因此，本专利技术的预填充注射器克服了上述玻璃注射器的缺点，并且可以用于向眼睛施用VEGF拮抗剂。因此，本专利技术提供了含有VEGF拮抗剂之液体制剂并包含注射器筒的预填充注射器，其中所述注射器筒由塑料制成并且不含硅酮。在一个优选的实施方案中，该VEGF拮抗剂是抗VEGF抗体或此类抗体的抗原结合片段或可溶性VEGF受体融合蛋白，更优选地该抗VEGF拮抗剂是雷珠单抗或阿柏西普。优选地，所述拮抗剂浓度为1至100mg/ml。在本专利技术的一个方面中，该预填充注射器每ml液体制剂含有的直径为10μm或更大的颗粒少于50个。在本专利技术的另一方面中，该预填充注射器每ml液体制剂含有的直径为25μm或更大的颗粒少于5个。在本专利技术的其他方面中，该预填充注射器具有小于或等于10N的滑动力(glideforce)。在一个优选的实施方案中，该预填充注射器还包含不含硅酮的塞子。优选地，所述注射器筒由环烯烃聚合物或环烯烃共聚物制成。在一个优选的实施方案中，所述注射器筒包含不是硅酮涂层的内部涂层。还优选地，该预填充注射器包含嵌入式针(stakedneedle)。本专利技术还提供了药盒，其包含一个或更多个根据本专利技术的预填充注射器。优选地，该药盒为泡罩包装(blisterpack)。该预填充注射器可以用于向患有眼部疾病的患者施用VEGF拮抗剂，所述患者优选地患有选自以下的眼部疾病：年龄相关性黄斑变形(age-relat本文档来自技高网...

【技术保护点】
含有VEGF拮抗剂之液体制剂并包含注射器筒的预填充注射器，其中所述注射器筒由塑料制成并且不含硅酮。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2014.05.12 EP 14167889.61.含有VEGF拮抗剂之液体制剂并包含注射器筒的预填充注射器，其中所述注射器筒由塑料制成并且不含硅酮。2.根据权利要求1所述的预填充注射器，其中所述VEGF拮抗剂是抗VEGF抗体或此类抗体的抗原结合片段或VEGF受体融合蛋白。3.根据权利要求2所述的预填充注射器，其中所述抗VEGF抗体是雷珠单抗或阿柏西普。4.根据前述权利要求中任一项所述的预填充注射器，其中所述拮抗剂浓度为1至100mg/ml。5.根据前述权利要求中任一项所述的预填充注射器，其每ml液体制剂含有的直径为10μm或更大的颗粒少于50个。6.根据前述权利要求中任一项所述的预填充注射器，其每ml液体制剂含有的直径为25μm或更大的颗粒少于5个。7.根据前述权利要求中任一项所述的预填充注射器，其具有小于或等于10N的滑动力。8.根据前述权利要求中任一项所述的预填充注射器，其还包含不含硅酮的塞子。9....

【专利技术属性】
技术研发人员：贝恩德·菲德勒，
申请(专利权)人：福尔密孔股份公司，
类型：发明
国别省市：德国;DE