产生聚合物阵列的方法技术

本公开提供一种聚合物阵列，所述聚合物阵列包含多个聚合物，每个聚合物固定于不同位置处并且与相邻聚合物的差异为且仅为一个亚单位。本文还提供产生一组掩模的方法，所述掩模可定义在基底上形成聚合物阵列的系列合成步骤。

【技术实现步骤摘要】
交叉引用本申请要求2015年8月13日提交的美国临时专利申请号62/204,937和2015年11月12日提交的美国临时专利申请号62/254,589的权益，所述申请各自全部以引用方式并入本文。背景聚合物分子的较大阵列具有广泛的应用，并且对于医疗、生物技术和医药产业来说极其重要。例如，寡核苷酸探针的阵列被证明是用于大规模DNA和RNA序列分析的强大工具。核酸检测领域已被微阵列改变，所述微阵列允许监测基因表达事件、表达谱分析、诊断和基因分型分析以及其他应用。承载核酸探针阵列的基底需要以一定的方式来制造，所述方式允许精确有效地进行测定如表达监测、基因分型和其他研究。随着在药物基因组学和诊断领域中考虑微阵列的更多敏感应用，例如，在本领域中存在对于以增加的精度、效率和更低的成本来生产聚合物阵列的方法和技术的需要。概述通常，在设计微阵列时，设计者面临“边界距离最小化问题”(BLMP)，例如，如何在NxN大小的网格中放置相同长度的给定NxN系列，以使得在网格中的所有成对近邻上汇总的海明距离可得以最小化。(Kundeti等人“BorderLengthMinimizationProblemonaSquareArray”,JournalofComputationalBiology21.6(2014):446-455)如论文中论述，减少相邻嵌入之间的海明距离的此总和可减少合成误差的数目。Feldman等人产生掩模组，试图最小化芯片的“边界距离”。(Feldman等人\Graycodemasksforsequencingbyhybridization.\Genomics23.1(1994):233-235)然而，所得芯片含有所有可能的n聚体的事实由于既定限制因素而使得它不适合于用作例如寡核苷酸条形码的来源。在此确认需要制造含有聚合物阵列的芯片，其中“边界距离”可最小化并且所得聚合物适用于诸如寡核苷酸条形码的应用中。对于需要在特征之间没有间隙的芯片的应用来说，“边界距离”的此最小化可为尤其重要的。本公开提供产生具有误差矫正能力的聚合物(诸如DNA序列)的方法。所述方法可包括产生掩模组，其中相邻嵌入的编辑距离(例如，海明距离)可全部等于1(如果所有嵌入是独特的，那么1是成对嵌入之间的最小可能编辑距离)，以使得编辑距离的总和可在其绝对最小值下，并且，同等地，“边界距离”可在其绝对最小值下。本公开的方法也可在聚合物(诸如DNA序列)合成期间减少误差风险。本公开的方面提供包含至少1,000个不同聚合物的阵列，每个聚合物偶合至表面上的不同位置，其中每个聚合物与和它相邻的聚合物的差异为至多5个亚单位。在本文提供方面的一些实施方案中，每个聚合物与和它相邻的聚合物的差异为且仅为一个亚单位。在本文提供方面的一些实施方案中，第一聚合物与相邻第二聚合物的差异为单一亚单位的插入、缺失、取代和/或易位。在本文提供方面的一些实施方案中，阵列包含至少10,000个聚合物。在本文提供方面的一些实施方案中，阵列包含至少100,000个聚合物。在本文提供方面的一些实施方案中，聚合物中的每一个包含至少10个亚单位。在本文提供方面的一些实施方案中，聚合物中的每一个包含至少20个亚单位。在本文提供方面的一些实施方案中，聚合物中的每一个包含至少50个亚单位。在本文提供方面的一些实施方案中，聚合物中的每一个与至少两个其他聚合物相邻。在本文提供方面的一些实施方案中，聚合物中的每一个与至少三个其他聚合物相邻。在本文提供方面的一些实施方案中，固定在两个不相邻位置处的聚合物彼此差异为至少与两个不相邻位置之间的位置的数目相同数目的单一亚单位的插入、缺失、取代和/或易位。在本文提供方面的一些实施方案中，固定于两个不相邻位置处的聚合物具有至少与两个位置之间的位置的数目相同数目的不同亚单位数目。在本文提供方面的一些实施方案中，聚合物以具有n行和m列的二维图案布置于表面上，其中n和m为整数。在本文提供方面的一些实施方案中，n为至少30。在本文提供方面的一些实施方案中，n为至少1,000。在本文提供方面的一些实施方案中，n为至少5,000。在本文提供方面的一些实施方案中，m为至少30。在本文提供方面的一些实施方案中，m为至少1,000。在本文提供方面的一些实施方案中，m为至少5,000。在本文提供方面的一些实施方案中，聚合物中的每一个包含第一节段、第二节段和第一节段与第二节段之间的第三节段，节段中的每一个包含至少两个亚单位。在本文提供方面的一些实施方案中，第一节段与表面相邻并且第二节段远离表面。在本文提供方面的一些实施方案中，聚合物中的每一个具有相同的第三节段。在本文提供方面的一些实施方案中，固定于同一列中的相邻位置处的聚合物具有相同的第一节段并且在第二节段中的差异为至多5个亚单位。在本文提供方面的一些实施方案中，聚合物在第二节段中的差异为单一亚单位的至多5个插入、缺失、取代和/或易位。在本文提供方面的一些实施方案中，聚合物在第二节段中的差异为且仅为一个亚单位。在本文提供方面的一些实施方案中，聚合物在第二节段中的差异为单一亚单位的插入、缺失取代或易位。在本文提供方面的一些实施方案中，固定于同一行中的相邻位置处的聚合物具有相同的第二节段并且在第一节段中的差异为至多5个亚单位。在本文提供方面的一些实施方案中，聚合物在第一节段中的差异为单一亚单位的至多5个插入、缺失、取代和/或易位。在本文提供方面的一些实施方案中，聚合物在第一节段中的差异为且仅为一个亚单位。在本文提供方面的一些实施方案中，聚合物在第一节段中的差异为单一亚单位的插入、缺失、取代或易位。在本文提供方面的一些实施方案中，固定于同一列中的两个不相邻位置处的聚合物具有相同的第一节段并且在第二节段中彼此差异为至少与两个不相邻位置之间的位置的数目相同数目的单一亚单位的插入、缺失、取代和/或易位。在本文提供方面的一些实施方案中，固定于同一列中的两个不相邻位置处的聚合物在第二节段的亚单位的数目上的差异为至少与两个不相邻位置之间的位置的数目相同的数目。在本文提供方面的一些实施方案中，固定于同一行中的两个不相邻位置处的聚合物具有相同的第二节段并且在第一节段中彼此差异为至少与两个不相邻位置之间的位置的数目相同数目的单一亚单位的插入、缺失、取代和/或易位。在本文提供方面的一些实施方案中，固定于同一行中的两个不相邻位置处的聚合物在第一节段的亚单位的数目上的差异为至少与两个不相邻位置之间的位置的数目相同的数目。在本文提供方面的一些实施方案中，聚合物中的每一个定位于小于100μm2的面积中。在本文提供方面的一些实施方案中，聚合物中的每一个定位于小于10μm2的面积中。在本文提供方面的一些实施方案中，聚合物中的每一个定位于小于5μm2的面积中。在本文提供方面的一些实施方案中，聚合物以正方形配置来布置。在本文提供方面的一些实施方案中，聚合物以矩形配置来布置。在本文提供方面的一些实施方案中，至少50％的聚合物定位于具有相同大小的不同位置中。在本文提供方面的一些实施方案中，聚合物包含核酸分子。在本文提供方面的一些实施方案中，聚合物选自由以下组成的组：DNA、RNA、PNA、LNA和其混合物。在本文提供方面的一些实施方案中，聚合物是单链或本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种阵列，其包含至少1,000个不同聚合物，每个聚合物偶合至表面上的不同位置，其中每个聚合物与和它相邻的聚合物的差异为至多5个亚单位。

【技术特征摘要】
2015.08.13 US 62/204,937;2015.11.12 US 62/254,5891.一种阵列，其包含至少1,000个不同聚合物，每个聚合物偶合至表面上的不同位置，其中每个聚合物与和它相邻的聚合物的差异为至多5个亚单位。2.如权利要求1所述的阵列，其中第一聚合物与相邻的第二聚合物的差异为且仅为一个亚单位。3.如权利要求1或2所述的阵列，其中所述阵列包含至少10,000个聚合物并且所述聚合物中的每一个包含至少10个亚单位。4.如权利要求1至3中任一项所述的阵列，其中所述聚合物中的每一个与至少两个其他聚合物相邻。5.如权利要求1至4中任一项所述的阵列，其中固定在两个不相邻位置处的聚合物彼此的差异为至少与所述两个不相邻位置之间的位置的数目相同数目的单一亚单位的插入、缺失、取代和/或易位。6.如权利要求1至5中任一项所述的阵列，其中所述聚合物以具有n个行和m个列的二维图案布置于所述表面上，其中n和m至少为30。7.如权利要求1至6中任一项所述的阵列，其中所述聚合物中的每一个包含第一节段、第二节段和所述第一节段与所述第二节段之间的第三节段，所述节段中的每一个包含至少两个亚单位。8.如权利要求7所述的阵列，其中所述第一节段与所述表面相邻并且所述第二节段远离所述表面。9.如权利要求6至8中任一项所述的阵列，其中固定于同一列/行中的相邻位置处的聚合物具有相同的第一/第二节段并且在所述第二/第一节段中的差异为至多5个亚单位。10.如权利要求6至9中任一项所述的阵列，其中固定于同一列/行中的两个不相邻位置处的聚合物具有相同的第一/第二节段并且在所述第二/第一节段中彼此差异为至少与所述两个不相邻位置之间的位置的数目相同数目的单一亚单位的插入、缺失、取代和/或易位。11.如权利要求1至10中任一项所述的阵列，其中所述聚合物中的每一个定位于小于100μm2的面积中。12.一种合成至少1,000个聚合物的阵列的方法，每个聚合物偶合至基底上的不同位置，所述方法包含：a.提供具有多个不同位置的基底；b.提供一组掩模，所述组的每个掩模定义所述基底上的所述多个不同位置的不同子集；c.通过使用计算机可执行逻辑，从所述掩模组中选择掩模来覆盖所述基底...

【专利技术属性】
技术研发人员：小托马斯·斯科特·保罗姆，周巍，
申请(专利权)人：生捷科技控股公司，
类型：发明
国别省市：开曼群岛;KY