本发明专利技术公开一种DUSP14基因在脂肪肝糖尿病疾病中的功能和应用。以DUSP14基因敲除小鼠和野生型C57小鼠为实验对象，通过高脂饮食诱导的肥胖小鼠模型，结果表明与野生型C57小鼠对比，DUSP14‑KO小鼠表现出肥胖，空腹血糖水平高于对照组WT小鼠，肝功能明显差于WT小鼠。通过腹腔注射葡萄糖耐量实验发现DUSP14‑KO小鼠对葡萄糖的耐受能力明显减弱。从肝脏重量及肝脏/体重比以及脂质成分病理染色结果等均说明高脂饮食的DUSP14‑KO小鼠脂肪肝病变明显严重，脂质蓄积显著增加。因此，DUSP14可作为筛选治疗脂肪肝和/或II型糖尿病的药物靶标，其促进剂可用于制备治疗脂肪肝和/或II型糖尿病的药物。
【技术实现步骤摘要】
本专利技术属于基因的功能与应用领域，特别涉及一种双特异性磷酸酶14(Dual-specificityphosphatase14,DUSP14)作为靶基因在制备预防、缓解和/或治疗脂肪肝和/或Ⅱ型糖尿病的药物中应用。
技术介绍
糖尿病是由遗传因素、免疫功能紊乱、微生物感染和精神因素等多种因素引发的机体胰岛功能减退、胰岛素抵抗，最终导致糖、蛋白质、脂肪、水和电解质等一系列代谢紊乱综合征。Ⅱ型糖尿病(T2DM)又称非胰岛素依赖型糖尿病，是一种以高血糖为表现特征的代谢综合征[1]，约占糖尿病总人数的90％以上，已成为继癌症、心血管疾病之后的第三大影响人类健康的疾病。其可并发冠心病、末梢血管病、高血压、肾病等多种疾病，累及心脑血管、肾脏、视网膜、神经等重要脏器和组织，肝脏也是其重要的靶器官之一。随着糖尿病病程的延长，发生肝脏病变的危险性及其病变程度也随之增加。糖尿病性肝损伤是指糖尿病引起的肝脏组织学和功能变化，是糖尿病的一种慢性并发症。非酒精性脂肪性肝病(non-alcoholicfattyliverdisease，NAFLD)是以患者虽然无过量饮酒史，但是肝实质细胞却出现脂肪变性和脂肪堆积为病理特征的慢性肝脏疾病[2-4]。流行病学调查发现非酒精性脂肪肝(NAFLD)已逐渐成为我国第一大肝病，其危害不仅可进展为非酒精性脂肪性肝炎、肝硬化、肝细胞癌，而且作为代谢综合征的重要组分与心脑血管疾病密切相关，严重影响了人们的身体健康和生活质量，也给社会带来沉重负担。随着人们生活水平的提高和生活方式的改变，T2DM合并NAFLD的患病率正逐年增加。研究结果显示，在糖尿病人群中，NAFLD患病率可高达80％[5]。在有些患者中肝脏脂肪沉积可能是影响其T2DM发展的主要因素[6]。另一方面，如果T2DM控制不佳或充分发展，不仅促进脂肪肝生成，而且使肝损伤加重，甚至形成非酒精性脂肪性肝炎、肝纤维变性、肝硬化及肝细胞癌。T2DM合并NAFLD将大大增加由于肝硬化、肝细胞癌和心血管并发症导致的死亡风险[7]。目前，虽然控制高脂血症在T2DM伴NASH患者中的治疗作用仍有待探究，但是NAFLD的治疗主要包括针对糖尿病和心血管风险因子的积极控制。研究表明，在合并T2DM和NASH的患者中，只有噻唑烷二酮类药物吡格列酮显示出肝脏组织学的明显改善。因此未来我们应该制定特异的筛选标准以及治疗方案以期应用于临床T2DM和NAFLD患者，尤其是T2DM和NAFLD合并的患者。丝裂原活化蛋白激酶(MAPKS)是细胞内的一类丝氨酸/酪氨酸蛋白激酶，已经证实，MAPKS信号通路存在于大多数细胞内，在细胞增殖、分化、转化、凋亡等细胞反应中发挥重要作用。双特异性磷酸酶(DUSP)，是蛋白质酪氨酸磷酸酶超家族的一个亚家族，是一类双向特异性苏/酪氨酸磷酸酯酶。不仅能使磷酸化的苏氨酸/丝氨酸去磷酸化，还可使磷酸化的酪氨酸去磷酸化[8]。根据其结构特征和序列的相似性可分为典型的和非典型的。研究表明，现已知的大多数家族成员均作为丝裂原活化蛋白激酶(MAPKS)的负向调节剂参与细胞增殖、分化、代谢、基因转录、离子通道、细胞细胞通信、免疫应答等以及肿瘤的形成。Dual-specificityphosphatase14(DUSP14；alsoknownasMKP6)，非典型双特异性磷酸酶亚组的一员，MAPKS信号通路重要的负向调节剂，已被证实在炎症免疫反应，肿瘤，细胞分化，增殖方面发挥重要作用。DUSP14首先作为CD28胞质尾区相互作用的蛋白被克隆出来，后来发现在心脏，胚胎，肝脏等组织器官相对高表达[9]。另外KlingerS等发现当β细胞表达显性负调控的DUSP14S时，通过增加ERK激活，细胞增殖率则表现出明显的增加趋势[10]。参考文献：[1]KatsikiN，AthyrosV，GkaragiannisA，etal.Metabolicsyndromeandnon-cardiacVasculardiseases:anupdatefromhumanstudies[J].CurrPharmDes，2014,20(31)：4944-52[2]KrawczykM，BonfrateL，PortincasaP.Nonalcoholicfattyliverdisease[J].BestPractResClinGastroenterol，2010，24(5):695-708.[3]GeorgeJ，PeraN，PhungN，etal.Lipidperoxidation，stellatecellactivationandhepaticfibrogenesisinaratmodelofchronicsteatohepatitis[J].JHepatol，2003，39(5):756-764.[4]MansourGF，VahhabiMM，JoukarF，etal.Noninvasiveevaluationofnonalcoholicsteatohepatitis(NASH)[J].CaspianJInterMed，2013，4(4):797-798.[5]FanJG,FarrellGC.Epidemiologyofnon-alcoholicfattyliverdiseaseinchina.JHepatol.2009；50:204-210.[6]LoriaP,LonardoA,AnaniaF.Liveranddiabetes.Aviciouscircle.HepatolRes.2013；43:51-64.[7]CusiK.Treatmentofpatientswithtype2diabetesandnon-alcoholicfattyliverdisease:Currentapproachesandfuturedirections.Diabetologia.2016；59:1112-1120.[8]LiuC，ShiY，DuY，etal.Dual-specificityphosphataseDUSP1protectsoveractivationofhypoxia-induciblefactor1throughinactivatingERKMAPK[J].ExperimentalCellResearch，2005，309(2)：410-418.[9]MartiF,KrauseA,PostNH,LyddaneC,DupontB,SadelainM,KingPD(2001)Negative-feedbackregulationofCD28costimulationbyanovelmitogen-activatedproteinkinasephosphatase,MKP6.JImmunol166:197–206.[10]KlingerS,PoussinC,DebrilMB,DolciW,HalbanPA,ThorensB(2008)IncreasingGLP-1-inducedb-cellproliferationbysilencingthenegativeregulatorsofsignalingcAMPresponseelementmodulator-aandDUSP1本文档来自技高网...
【技术保护点】
DUSP14基因作为药物靶标在筛选保护肝脏及糖代谢的药物中的应用。
【技术特征摘要】
1.DUSP14基因作为药物靶标在筛选保护肝脏及糖代谢的药物中的应用。2.根据权利要求1所述的应用，其特征在于：所述的药物是促进DUSP14基因表达的药物；所述的应用是非诊断和非治疗的。3.DUSP14在制备保护肝脏及糖代谢的药物中的应用。4.DUSP14基因作为...
【专利技术属性】
技术研发人员：李红良，黄赞，
申请(专利权)人：武汉大学，
类型：发明
国别省市：湖北;42
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