避免乙醇剂量倾泻的多颗粒制造技术

本发明专利技术涉及一种口服药物剂型，其提供水性乙醇中的抗剂量倾泻且包含嵌入基质材料的药物活性成分，其中所述基质材料包含烷基纤维素和多糖；且其中杂多糖与烷基纤维素的相对重量比为1:20‑20:1范围；且其中烷基纤维素和杂多糖的总含量为至少35重量%，相对于所述剂型的总重量。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术涉及一种提供在水性乙醇中抗剂量倾泻且包含嵌入基质材料的药物活性成分优选阿片样物质的口腔药物剂型，-其中所述基质材料包含烷基纤维素，优选乙基纤维素，和杂多糖，优选黄原胶；和-其中杂多糖与烷基纤维素的相对重量比为1:20-20:1范围；和-其中烷基纤维素和杂多糖的总含量为至少35重量%，相对于所述剂型的总重量；和-其中优选地所述烷基纤维素的含量为至少10重量%，相对于所述剂型的总重量；和/或-其中优选地所述剂型中的烷基纤维素的含量高于所述剂型中的杂多糖的含量。
技术介绍
很多药物活性物质具有故意地或无意地滥用或误用的潜在性，即它们可用于产生不与其预定用途一致的效果。因此，例如在控制严重的至极其严重的疼痛中呈现优异的功效的阿片样物质经常被滥用以诱发类似于陶醉的精神愉快的状态。特别地，具有影响精神的效果的活性物质因此被滥用。为了使能够故意地滥用，相应药物剂型例如药物剂型或胶囊可以用醇服用(口服滥用）。或者，所述剂型被破碎，例如被滥用者研磨，使用优选水性液体从因此获得的粉末萃取所述活性物质且在任选地通过棉絮或纤维素填絮过滤之后，所得溶液肠胃外施用，特别地静脉内施用。与口服滥用相比，这种类型的剂量导致活性物质甚至更快速地扩散，具有滥用者期望的结果，即有生气精力充沛。如果粉末状药物剂型经鼻施用(即，用鼻子吸)，也达到该有生气精力充沛或这些陶醉样愉快的状态。然而，有时病人通过伴随消耗酒精饮料无意地破坏剂型的受控释放性质，由此诱发剂量倾泻。含有具有水中的高溶解度的活性成分的剂型通常具有对乙醇剂量倾泻的高敏感度。业已发展避免故意的和无意的药物滥用的各种概念。已提议在药物剂型中掺入反感剂和/或拮抗剂，其方式使得当药物剂型被篡改(tampered)时，它们仅产生反感和/或拮抗效果。然而，存在这样的反感剂在原则上是不期望的，因此需要提供足够的抗篡改性，而不是依赖反感剂和/或拮抗剂。避免滥用的另一个概念依靠药物剂型的机械性质，特别是提高的断裂强度(抗破碎性)。这种药物剂型的主要优点在于通过常规方式例如在研钵中研磨或借助于锤压裂来粉碎特别是粉化是不可能的或至少基本上被阻止。因此，避免药物剂型通过潜在滥用者通常可得到的方式粉碎(滥用所必需的)或其至少是复杂的。这种药物剂型用于避免其中含有的药物活性成分的药物滥用，由于它们不能通过常规方式粉化且因此不能以粉末形式施用，例如经鼻。这些药物剂型的机械性质，特别是高断裂强度使他们抗篡改。在这种抗篡改药物剂型的情况下中，可以例如参考WO2005/016313、WO2005/016314、WO2005/063214、WO2005/102286、WO2006/002883、WO2006/002884、WO2006/002886、WO2006/082097、WO2006/082099和WO2009/092601。然而，除了篡改药物剂型以便滥用其中包含的药物之外，近来日益关注伴随的乙醇摄取对药物从改变释放的口服制剂(剂量倾泻)体内释放的潜在的影响。受控或改变释放的制剂相对于其立即释放对应物通常含有更高量的药物活性成分。如果容易击败制剂的受控释放部分，最终结果为暴露到活性药物和可能的安全问题潜在地提高。为了改进安全性和规避故意的篡改（例如在乙醇中溶解受控释放药物剂型以萃取药物），降低这种制剂的改变释放部分在乙醇中的溶解可能是有益的。对于块剂型，已知一些制剂概念，其在某种程度上提供药物物质甚至在乙醇介质中的受控释放。此外，然而，块剂型不适用于所有的患者群组，由于它们要求完整吞咽。由于这种制剂的大尺寸，这对于具有吞咽困难的患者例如老人和儿童是不可能的。这些患者具有被块剂型噎住的高风险。另一方面这些剂型的粉化解决噎住危险，但患者被释放潜在中毒剂量的药物物质危害。吞咽问题可以通过使用多微粒剂型克服，例如MUPS(多单位丸剂体系)片剂或填充有受控释放细粒的胶囊，其可以降低尺寸到单个颗粒的尺寸而不失去药物释放的控制。与上述的块制剂对比，获得多微粒制剂在乙醇介质中的功能稳健性具有挑战性。块剂型的工作实例含有亲水聚合物基质，其中控制药物释放通过制剂内的长扩散方式实现。对于多微粒形式，由于单个颗粒的小尺寸，并不存在长的扩散方式。克服该问题的常见技术为在单个颗粒的顶部施加功能阻挡涂层，例如乙基纤维素以控制扩散。然而，由于乙基纤维素为醇可溶性的，这些制剂方法不对乙醇剂量倾泻具有抵抗性。因此，存在开发具有在醇中降低的剂量倾泻的潜在性的新制剂的需要。US2008／0085304公开了稳健缓释制剂、包含稳健缓释制剂的固体剂型，且提供用于制备和使用这些制剂和固体剂型的方法。所述缓释制剂的稳健性与亲水树胶的粒径有关。当用醇摄取时，缓释制剂抵抗剂量倾泻。所述制剂用于治疗经受症状例如疼痛的患者。所述制剂包含至少一种药物。在一个实施方案中，所述药物为阿片样物质，例如羟吗啡酮。WO2009／034541涉及适用于每日一次投配的受控释放三甲氧苄嗪的固体剂型，其中所述剂型呈现在100rpm下使用USP装置I测量时，在pH6.8的磷酸盐缓冲液中在16小时之后不少于约75%的三甲氧苄嗪的受控体外释放，由此降低突释或剂量倾泻的发生率和严重性。WO2013／084059涉及包含为延长释放基质制剂形式的混合物的药物剂型，所述混合物包含至少：(1)至少一种聚(ε-己内酯)，和(2)至少一种聚环氧乙烷，和(3)至少一种活性剂。所述剂型被认为抗篡改的且提供活性剂的延长释放。然而，聚(ε-己内酯)并不为分别根据欧洲药典和USP的用于口服用途的药典的赋形剂。WO2012／166474涉及包含包封核的膜涂布组合物的固体剂型，其中所述核包含含有药物、兽医或营养活性成分的至少一种的活性成分；所述膜涂布组合物包含乙基纤维素和瓜尔胶；且所述瓜尔胶以基于瓜尔胶和乙基纤维素的重量大于5重量%的量存在。所述固体剂型被认为提供活性成分的受控释放且为乙醇抵抗的。其中嵌入活性成分的包含含有甘油(二)山嵛酸酯的脂质基质的延长释放片剂(作为Compritol®888ATO市售可得)被认为不对醇有关的剂量倾泻敏感。所述药物物质被认为通过扩散从剂型释放，由此留下原则上结构完整的片剂基质。然而，这在各个方面并不令人满意。剩余的“洗出”脂质片剂将在排泄之后在人类粪便中保持可见。已知这种观察（“ghosting”）导致患者的不满提高和患者顺应性降低。此外，片剂的机械操作例如将其分割以允许更容易吞咽，由于降低的扩散方式，导致加速的药物释放，最终导致包括毒性水平的药物物质的更高的等离子体浓度。然而，现有技术的这些药物剂型的性质然而在各个方面并不令人满意。本专利技术的目的在于提供含有药物活性成分优选阿片样物质的抗剂量倾泻的药物剂型，其与现有技术的剂型相比具有优点。该目的业已通过专利权利要求书实现。本专利技术的第一方面涉及一种口腔药物剂型，其提供水性乙醇中的抗剂量倾泻且包含嵌入基质材料的药物活性成分优选阿片样物质，-其中所述基质材料包含烷基纤维素，优选乙基纤维素，和杂多糖，优选黄原胶；和-其中杂多糖与烷基纤维素的相对重量比为1:20-20:1范围；和-其中烷基纤维素和杂多糖的总含量为至少35重量%，相对于所述剂型的总重量；和-其中优选地所述烷基纤维素的含量为至少1本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种口服药物剂型，其提供水性乙醇中的抗剂量倾泻且包含嵌入基质材料的药物活性成分，‑ 其中所述基质材料包含烷基纤维素和杂多糖；和‑ 其中杂多糖与烷基纤维素的相对重量比为1:20‑20:1范围；和‑ 其中烷基纤维素和杂多糖的总含量为至少35重量%，相对于所述剂型的总重量。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2014.05.26 EP 14169801.91.一种口服药物剂型，其提供水性乙醇中的抗剂量倾泻且包含嵌入基质材料的药物活性成分，-其中所述基质材料包含烷基纤维素和杂多糖；和-其中杂多糖与烷基纤维素的相对重量比为1:20-20:1范围；和-其中烷基纤维素和杂多糖的总含量为至少35重量%，相对于所述剂型的总重量。2.根据权利要求1的剂型，其中-所述烷基纤维素为乙基纤维素；和/或-所述杂多糖为黄原胶。3.根据权利要求1或2的剂型，其提供所述药物活性成分的延长释放。4.根据前述权利要求中任一项的剂型，其中杂多糖与烷基纤维素的相对重量比为1:18-2:1范围。5.根据前述权利要求中任一项的剂型，其中所述剂型中的烷基纤维素的含量高于所述剂型中的杂多糖的含量。6.根据前述权利要求中任一项的剂型，其中所述剂型中的烷基纤维素的含量高于所述剂型中的杂多糖的含量。7.根据前述权利要求中任一项的剂型，其中烷基纤维素的含量为至少10重量%，相对于所述剂型的总重量。8.根据权利要求7的剂型，其中烷基纤维素的含量为至少45重量%，相对于所述剂型的总重量。9.根据前述权利要求中任一项的剂型，其中杂多糖的含量为低于45重量%，相对于所述剂型的总重量。10.根据权利要求9的剂型，其中杂多糖的含量为低于30重量%，相对于所述剂型的总重量。11.根据前述权利要求中任一项的剂型，其中烷基纤维素和杂多糖的总含量为至少40重量%，相对于所述剂型的...

【专利技术属性】
技术研发人员：L巴恩沙伊德，K韦宁，J邓克，A盖斯勒，
申请(专利权)人：格吕伦塔尔有限公司，
类型：发明
国别省市：德国;DE