包括弱碱性药物的组合物和控释剂型制造技术

本发明专利技术针对多种药用组合物、以及制造此类组合物的多种方法，此类组合物包括含有一种弱碱性药物内芯的微颗粒、一种碱性缓冲剂层、以及一种控释包衣。本发明专利技术还针对多种药物剂型，包括口腔崩解片、常规片剂、以及胶囊剂，以及用于制备它们的方法。

【技术实现步骤摘要】
本申请是申请日为2009年4月15日、中国申请号为200980113446.2(国际申请号为PCT/US2009040608)、专利技术名称为“包括弱碱性药物的组合物和控释剂型”的专利技术专利申请的分案申请。相关申请的交叉引用本申请要求于2008年4月15日提交的美国临时申请号61/045,170的优先权，出于所有的目的将其通过引用以其全文结合在此。专利技术背景许多治疗剂在当使其在位于或邻近吸收位点可获得不变的速率时最为有效。使其可获得如此的治疗剂的吸收通常导致令人希望的血浆浓度以导致最好的疗效和最小的毒副作用。已经致力于许多努力以开发多种复杂的药物递送系统如用于口服的渗透装置。然而，存在着简单的药物递送系统如包括溶出率控制聚合物的骨架片、或包被有功能性聚合物的整体或多颗粒系统的例证，它们未能提供适合于每日一次或两次的用药方案的目标药代动力学(PK)曲线。为了从胃肠道充分吸收一种药物，该药物应该从剂型释放并且在位于或邻近的吸收位点以溶液形式而可获得。该药物进入溶液中并且从一种剂型释放的速率对于药物吸收的动力学是重要的。该剂型以及由此活性成分在运送期间经历pH变化，从约pH1.2(在胃禁食期间)变化至约7.0(胆汁或肠内)。而且，在消化道的单个部分中该剂型的运送时间可以取决于该剂型的大小以及在该消化道内的局部条件而显著地变化。其他影响药物吸收的因素包括药物物质本身的物理化学特性如pKa、溶解度、晶能、以及比表面积。具有重要作用的在该消化道内占优势的局部条件包括腔内内容物的特性(pH、表面张力、体积、兴奋和缓冲容量)和在食物摄入之后的变化。因此，实现以不变速率的药物释放通常是困难的，特别是在极易溶解或易溶的弱碱性药物的情形下，它们在酸性pH条件下迅速释放，从而导致了剂量倾卸。包括适当组合的合成聚合物(如水溶性聚合物(例如，聚乙烯吡咯酮)、不溶于水的聚合物(例如，乙基纤维素)、或肠溶聚合物(例如，抗胃的羟丙甲纤维素邻苯二甲酸酯))的功能性聚合物膜，已经应用于包括该药物的片剂或药丸内芯而以有限的成功实现了持续释放曲线。口腔崩解剂型已经稳定地发展普及作为常规片剂和胶囊剂的更方便和可能更安全的替代物。这些快速崩解剂型在口腔中崩解，并且它们在没有水的条件下易于吞咽。它们对于以下人群是有益的：50％的具有吞咽常规片剂和胶囊剂有困难的人群(通常在老年和儿科患者中)；不容易接近水的人(例如，卧床不起的或不能移动的患者、或经常远离家的活动的人)；以及其患者不愿意服用他们的药物的照顾者。口腔崩解剂型有助于改进用口服给药方案的患者的顺应性，因为它们易于给药、便于谨慎地在任何地方服用、并且一旦给药就难于丢弃。然而，这些剂型不但需要在与口腔中的唾液接触时快速地崩解，而且必须具有可接受的感官性能特性(例如，是适口的)以及适合于具体的药物和所治疗的病症的药代动力学特性(例如，药物释放的速率和持续时间)。这些特性通常是互相对立的。因此，发展含有在1.2至6.8的生理pH范围中易溶的弱碱性药物的口腔崩解片(ODT)用于每日一次或两次的用药方案是尤其具有挑战性的。弱碱性药物在酸性条件下快速释放并且此后通常未能提供适合于一种每日一次或两次的用药方案的目标PK曲线。此外，如果需要治疗有效的高剂量，碱性药物难于起作用，因为在从胃至结肠的运送过程中其溶解度下降了约1-2个数量级。如果应用极厚的聚合物包衣以意图在低pH(即pH1.2-6.8)区域持续释放该药物，该药物以一个如此低的速率通过扩散穿过该包衣膜而释放以致没有实用性。共同未决的美国专利申请序列号11/668,167(公布为US2007/0190145)和美国专利申请号11/668,408(公布为US2007/0196491)(两者均于2007年1月29日提交)披露了包括隔开的弱碱性药物和一种有机酸的多个层的多种药用组合物。专利技术概述在一个实施方案中，本专利技术涉及一种包括多个控释颗粒的药用组合物，其中每一颗粒包括一个包括一种弱碱性药物的内芯；一种置于该药物内芯上的碱性缓冲剂层；以及一种置于该碱性缓冲剂层上的控释包衣，其中该控释包衣包括一种不溶于水的聚合物。在一个实施方案中，本专利技术涉及一种含有多个控释颗粒的药用组合物，其中每一颗粒包括一个包括一种含有至少一个含氮部分的弱碱性药物的内芯，该弱碱性药物具有从约5至约14的pKa、在一种室温水溶液(在约pH1.2-6.8)中至少200g/mL的溶解度、以及在约pH为8或更高时不大于约10mg/mL的溶解度；一种置于该药物芯上的碱性缓冲剂层；以及一种置于该碱性缓冲剂层上的控释包衣，其中该控释包衣包括一种不溶于水的聚合物。在另一个实施方案中，本专利技术涉及一种制备该药用组合物的方法，包括：(a)制备包括一种弱碱性药物的内芯；(b)用包括一种碱性缓冲剂的层包被步骤(a)的内芯；以及(c)用一种控释层包被步骤(b)的具有碱性缓冲剂层的内芯。在另一个实施方案中，本专利技术涉及一种包括多个颗粒的药物剂型。每一颗粒包括：一个包括一种弱碱性药物的内芯；一种置于该内芯上的碱性缓冲剂层；以及一种置于该碱性缓冲剂层上的控释包衣，其中该控释包衣包括一种不溶于水的聚合物，任选地与一种肠溶聚合物或一种水溶性聚合物相组合。在又一个实施方案中，本专利技术涉及一种包括至少两个集群的药物颗粒的药物剂型。一个集群的药物颗粒包括含有一种弱碱性药物的内芯而第二个集群的药物颗粒包括含有一种弱碱性药物的内芯、一种置于该药物内芯上的碱性缓冲剂层；以及一种置于该碱性缓冲剂层上的控释包衣，其中该控释包衣单独包括一种不溶于水的聚合物或与一种肠溶聚合物相组合。在又一个实施方案中，本专利技术涉及一种包括至少两个集群的药物颗粒的药物剂型。一个集群的药物颗粒包括含有一种弱碱性药物的内芯而第二个集群的药物颗粒包括含有一种弱碱性药物的内芯、一种置于该药物内芯上的碱性缓冲剂层；以及一种置于该碱性缓冲剂层上的控释包衣，其中该控释包衣单独包括一种不溶于水的聚合物或与一种水溶性聚合物相组合。在另一个实施方案中，本专利技术涉及一种制备该药物剂型的方法。在一个实施方案中，该药物剂型是按以下制备的：将此处所述的微颗粒与快速分散粒料(包括一种糖类和/或一种糖醇与一种崩解剂的组合)进行混合以形成一种压制共混物，并且将该共混物压制成为一种片剂。在另一个实施方案中，该药物剂型是通过将此处所述的微颗粒充填进一种胶囊而制备的。附图说明图1展示了一种碱性缓冲剂包被的IR珠粒(上图)以及包括一种碱性缓冲剂包被的IR珠粒(包括根据本专利技术的具体实施方案的一种弱碱性药物)的一种SR或TPR珠粒的横断面(下图)。在图1(顶端示意图)中，一种碱性缓冲剂包被的IR珠粒10包括一个置于一个保护性密封剂层14上的碱性缓冲剂层12，该保护性密封剂层置于一种弱碱性药物层16上，该弱碱性药物层置于一个惰性内芯18上，该惰性内芯18包括糖、乳糖球、微晶纤维素、甘露醇-微晶纤维素、或二氧化硅。在同一个图(底部示意图)中，SR或TPR珠粒20包括置于一个控释包衣(SR或TPR层)24上的一个可压制包衣层26，该控释包衣置于一个密封剂层22上，该密封剂层置于一个碱性缓冲剂包被的IR珠粒10上。专利技术详细说明出于所有的目的在此引用的所本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种药用组合物，包括多个控释颗粒，其中所述的颗粒的至少一个集群包括：(a)一个内芯，该内芯包括一种弱碱性药物、或它的一种药学上可接受的盐，其中所述的弱碱性药物选自：含有一个氮部分的苯丁酮衍生物类、苯氨基咪唑啉、二羟基苯基异丙氨基乙烷、苯氧基丁基氨基丙醇、苯氧基氨基丙烷、氨基乙基噁唑并氮杂丙哌维林、它们的一种药学上可接受的盐以及它们的混合物；、(b)一种置于在该内芯上的碱性缓冲剂层，该层包括一种碱性缓冲剂，其中所述的碱性缓冲剂对所述弱碱性药物的比率范围按重量计算是从5:1至1:5，其中所述的碱性缓冲剂选自：氢氧化钠、磷酸二氢钠、磷酸氢二钠、磷酸三钠、乙酸钠、碳酸钠、碳酸氢钠、磷酸二氢钾、磷酸氢二钾、磷酸三钾、乙酸钾、碳酸钾、碳酸氢钾、磷酸镁、乙酸镁、硅酸钙、络合偏硅酸铝镁类、碳酸镁、氧化镁、氢氧化镁、硅酸钠、以及它们的混合物；以及(c)一种置于该碱性缓冲剂层上的控释包衣，其中该控释包衣包括一种不溶于水的聚合物，其中所述的不溶于水的聚合物选自：乙基纤维素、醋酸纤维素、醋酸丁酸纤维素、聚乙酸乙烯酯、中性甲基丙烯酸‑甲基丙烯酸甲酯共聚物类、以及它们的混合物。

【技术特征摘要】
2008.04.15 US 61/045,1701.一种药用组合物，包括多个控释颗粒，其中所述的颗粒的至少一个集群包括：(a)一个内芯，该内芯包括一种弱碱性药物、或它的一种药学上可接受的盐，其中所述的弱碱性药物选自：含有一个氮部分的苯丁酮衍生物类、苯氨基咪唑啉、二羟基苯基异丙氨基乙烷、苯氧基丁基氨基丙醇、苯氧基氨基丙烷、氨基乙基噁唑并氮杂丙哌维林、它们的一种药学上可接受的盐以及它们的混合物；、(b)一种置于在该内芯上的碱性缓冲剂层，该层包括一种碱性缓冲剂，其中所述的碱性缓冲剂对所述弱碱性药物的比率范围按重量计算是从5:1至1:5，其中所述的碱性缓冲剂选自：氢氧化钠、磷酸二氢钠、磷酸氢二钠、磷酸三钠、乙酸钠、碳酸钠、碳酸氢钠、磷酸二氢钾、磷酸氢二钾、磷酸三钾、乙酸钾、碳酸钾、碳酸氢钾、磷酸镁、乙酸镁、硅酸钙、络合偏硅酸铝镁类、碳酸镁、氧化镁、氢氧化镁、硅酸钠、以及它们的混合物；以及(c)一种置于该碱性缓冲剂层上的控释包衣，其中该控释包衣包括一种不溶于水的聚合物，其中所述的不溶于水的聚合物选自：乙基纤维素、醋酸纤维素、醋酸丁酸纤维素、聚乙酸乙烯酯、中性甲基丙烯酸-甲基丙烯酸甲酯共...

【专利技术属性】
技术研发人员：戈皮文卡特什，赖金旺，菲利普J史蒂文斯，
申请(专利权)人：阿代尔制药股份有限公司，
类型：发明
国别省市：美国;US