含硫脲树枝状大分子和含硫脲超支化聚合物及其制备方法和应用技术

本发明专利技术公开了含硫脲的树枝状大分子及含硫脲的超支化型聚合物，并分别公开了所述的含硫脲的树枝状大分子及含硫脲的超支化型聚合物的制备方法，以及以所述的含硫脲的树枝状大分子及含硫脲的超支化型聚合物为原料制备的水溶性增加的含硫脲超支化型聚合物和含硫脲超支化型聚合物。最后，本发明专利技术还公开了所述的含硫脲的树枝状大分子和硫脲超支化聚合物在制备抗肿瘤和抗菌药物中的应用。所述的含硫脲的树枝状大分子和硫脲超支化聚合物对肿瘤细胞具有显著的生长抑制作用，而对正常组织毒性低，可用于制备治疗恶性肿瘤的药物；还对多种菌株均具有较好的抑菌效果，可用于制备抗病毒或抗菌药物。

【技术实现步骤摘要】

本专利技术属于高分子材料制备的
，尤其涉及含硫脲树枝状大分子和含硫脲超支化聚合物及其制备方法和应用。
技术介绍
树枝状大分子是一类由重复增长基元反应合成而来的，高度支化且结构精确的分子。其合成方法大致包括收敛法(IhreH,PadillaDeJesúsOLandFréchetJM,Fastandconvenientdivergentsynthesisofaliphaticesterdendrimersbyanhydridecoupling.JournaloftheAmericanChemicalSociety2001,123:5908-5917.)和发散法(ParrottMC,BenhabbourSR,SaabCetal.,Synthesis,Radiolabeling,andBio-imagingofHigh-GenerationPolyesterDendrimers.JournaloftheAmericanChemicalSociety2009,131:2906-2916.)。利用高效的化学反应可提高树枝状大分子的合成效率。如申有青等在公开号为CN101591428B的中国专利文献中公开了一种聚酯树枝状大分子的合成方法，该方法结合了硫醇/甲基丙烯酸酯和氨基/丙烯酸酯两种“类似于点击反应”的高效反应，极大简化了树枝状大分子的合成步骤和纯化方法。另外，CraigJ.Hawker等人(AntoniP,RobbMJ,CamposLetal.,PushingtheLimitsforThiol-EneandCuAACReactions:Synthesisofa6thGenerationDendrimerinaSingleDay.Macromolecules2010,43:6625-6631.)组合了炔/叠氮1,3-偶极环加成反应(CuAAC)和硫醇/烯自由基加成反应，合成了一类聚酯树枝状大分子，大大提高了树枝状大分子的合成速度。但到目前为止，这些树枝状大分子本身均无特异性的生物医疗效果。制备树枝状大分子的关键是发现高效的成键反应。异硫氰酸酯/氨基偶联反应是一种高效的成键反应。反应生成的硫脲基团具有良好的生物活性，如广谱的抗菌、杀菌、抗病毒等性质(LiuJ,YangS,LiXetal.,Synthesisandantiviralbioactivityofchiralthioureascontainingleucineandphosphonatemoieties.Molecules2010,15:5112-5123.)。公开号为CN1138323A的中国专利中公开了一种水溶性的阴离子型聚硫脲分子。该聚硫脲分子具有抗人类免疫缺陷病毒活性，可直接用于治疗人类AIDS和AIDS相关复征(ARC)。另外，一些硫脲类化合物更是具有抗肿瘤活性(ManjulaS,MalleshappaNoolviN,VipanPariharKetal.,Synthesisandantitumoractivityofopticallyactivethioureaandtheir2-aminobenzothiazolederivatives:Anovelclassofanticanceragents.EuropeanJournalOfMedicinalChemistry2009,44:2923-2929.)，但是，这些化合物仍是细胞毒类化学药物，即它们是通过直接杀死肿瘤细胞来实现抗肿瘤的能力。例如，在体外实验中它们都能杀死肿瘤细胞，其杀死50％肿瘤细胞的浓度(IC50)都在微摩尔级。但正是因为它们是细胞毒化物，在能够有效杀灭肿瘤细胞的同时，亦对正常组织有毒副作用，因而限制了这些硫脲类衍生物的应用。
技术实现思路
本专利技术提供了含硫脲树枝状大分子和含硫脲超支化聚合物及其制备方法和作为抗肿瘤和抗菌用途。利用不对称单体对之间简单的交替点击反应制备得到单一分散含硫脲基团的树枝状大分子；利用单体间的一锅法反应制备得到超支化聚合物。含有大量硫脲基团的树枝状大分子和超支化聚合物对肿瘤组织具有显著的生长抑制作用，同时对正常细胞显示很低的细胞毒性，可用于制备抗肿瘤药物；还对多种菌株均具有较好的抑菌效果，可用于制备抗病毒或抗菌药物。一种含硫脲的树枝状大分子，由含异硫氰酸的ABx型单体和含氨基的CDy型单体反应制备得到。所述的ABx型不对称单体，A基团为异硫氰酸酯基团，B基团为烯丙基或甲基丙烯酸酯，x＝2～3；所述的CDy型不对称单体，C基团为仅与B基团反应的基团，D基团为仅与A基团反应的基团，y＝1～3。所述的A官能团、B官能团、C官能团和D官能团各自不同。本专利技术中，ABx型不对称单体中的A官能团仅与CDy型不对称单体中的D官能团反应，ABx型不对称单体中的B官能团仅与CDy型不对称单体中的C官能团反应，且A官能团与D官能团，以及B官能团与C官能团的反应均为点击化学反应。作为优选，所述的ABx型单体为1-(2-羟基-3-二烯丙基氨基)丙基异硫氰酸酯或2,2-二(甲基丙烯酰氧基甲基)丙酰异硫氰酸酯，CDy型单体为半胱胺盐酸盐或半胱胺。以ABx型不对称单体为1-(2-羟基-3-二烯丙基氨基)丙基异硫氰酸酯(DA-ITC，结构式如式Ⅰ所示)，CDy型不对称单体为半胱胺盐酸盐(CA-HCl，结构式如式Ⅱ所示)为例：DA-ITC中的烯丙基与CA-HCl中的巯基反应，DA-ITC中的异硫氰酸酯基与CA-HCl中的脱HCl后的氨基反应；前者的反应机理属于自由基加成反应，后者的机理属于亲核加成反应。又或者，以ABx型不对称单体为2,2-二(甲基丙烯酰氧基甲基)丙酰异硫氰酸酯(DMA-ITC，结构式如式Ⅲ所示)，CDy型不对称单体为半胱胺(CA，结构式如式Ⅳ所示)为例：DMA-ITC中的甲基丙烯酰氧基与CA中的巯基进行迈克尔加成反应，DMA-ITC中的酰基异硫氰酸酯基与CA中的氨基反应；前者的反应机理属于典型的Michael加成反应，后者的机理属于亲核加成反应。作为优选，所述的含硫脲的树枝状大分子的数均分子量为100～50000。本专利技术还提供了所述的含硫脲的树枝状大分子的制备方法，ABx型单体与CDy型单体通过逐步反应制备得到含硫脲基团的树枝状大分子，具体制备步骤如下：(1)将多元胺与ABx型不对称单体在冰水浴下混合，搅拌10～60min，然后升温至室温～60℃反应2～12h，再经后处理得到第一代聚硫脲树枝状大分子；(本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种含硫脲的树枝状大分子，其特征在于，由含异硫氰酸的ABx型单体和含氨基的CDy型单体反应制备得到。

【技术特征摘要】
1.一种含硫脲的树枝状大分子，其特征在于，由含异硫氰酸的ABx型单体和含氨基的CDy型单体反应制备得到。
2.根据权利要求1所述的含硫脲的树枝状大分子，其特征在于，所
述的ABx型单体为1-(2-羟基-3-二烯丙基氨基)丙基异硫氰酸酯或2,2-
二(甲基丙烯酰氧基甲基)丙酰异硫氰酸酯，CDy型单体为半胱胺盐酸盐
或半胱胺。
3.根据权利要求1或2所述的含硫脲的树枝状大分子，其特征在于，
所述的含硫脲的树枝状大分子的数均分子量为100～50000。
4.一种根据权利要求1～3任一权利要求所述的含硫脲的树枝状大
分子的制备方法，其特征在于，ABx型单体与CDy型单体通过逐步反应
制备得到含硫脲基团的树枝状大分子，具体制备步骤如下：
(1)将多元胺与ABx型不对称单体在冰水浴下混合，搅拌10～60min，
然后升温至室温～60℃反应2～12h，再经后处理得到第一代聚硫脲树枝
状大分子；
(2)将步骤(1)得到的第一代聚硫脲树枝状大分子、CDy型不对称
单体和溶剂混合，室温下反应10～60min或经紫外光照射1～5h后，再
经后处理得到中间产物；
(3)将步骤(2)得到的中间产物与ABx型不对称单体混合，室温～
60℃下反应完全，得到第二代聚硫脲树枝状大分子；
重复步骤(2)-(3)1～N次，分别制备第三代～第...

【专利技术属性】
技术研发人员：申有青，邵世群，刘祥瑞，唐建斌，
申请(专利权)人：浙江大学，
类型：发明
国别省市：浙江;33