氯吡格雷‑阿司匹林复合缓释药物组合物及其制备方法技术

本发明专利技术提供了一种氯吡格雷‑阿司匹林复合缓释药物组合物，其包括氯吡格雷、阿司匹林、至少一种医学上可接受的起缓释作用的辅料和至少一种医学上可接受的非缓释作用性质的辅料，其中，所述氯吡格雷的重量百分数为30～50％，所述阿司匹林的重量百分数为20～30％。与现有技术相比，本发明专利技术具有如下的有益效果：本发明专利技术所述的片剂，每天给药1～3次，优选为每天1次，这样患者使用非常方便，可有效地预防或治疗患者心脑血管病例如急性冠脉综合征或不稳定型心绞痛，同时改善了患者服药顺应性，提高患者的生活质量。

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及一种氯吡格雷-阿司匹林复合缓释药物组合物及其制备方法，属于药物制剂

技术介绍
心血管疾病包括冠心病、脑卒中或周围血管病，是导致人类死亡的主要病因。我国心血管疾病从1990年起持续为居民首位死亡原因，2008年《中国卫生事业发展情况统计公报》显示，心血管疾病导致的死亡人数已占全国总死亡人数的40.27％，尤其35～54岁青壮年死亡人数增加最为迅猛。1998年世界卫生组织(WHO)全球健康报告显示，若不加以控制，到2030年我国冠心病患病率将比2000年增加3.7倍。因此控制心血管疾病蔓延成为我国21世纪提高人民健康水平的重中之重(中国医师协会心血管内科医师分会、中华内科杂志编辑委员会.心血管疾病一级预防中国专家共识.中华内科杂志，2010年2月，49(2)，174-185)。阿司匹林为非甾体抗炎药，曾经仅仅被当作一种解热镇痛药，但近年来研究表明其有抗血小板聚集作用。它是通过抑制血小板的环氧酶，减少前列腺素的生成而起作用；可用于抗血栓：对血小板聚集有抑制作用，可防止血栓形成，临床用于预防一过性脑缺血发作、心肌梗死、心房颤动、人工心脏瓣膜、动静脉萎缩或其他手术后的血栓形成；也可用于治疗不稳定型心绞痛。已有超过100项随机对照临床试验汇总分析表明，在心血管高危患者中抗血小板药物阿司匹林或其药学上可接受的盐长期治疗能够使严重血管事件联合终点发生率降低约1/4，其中非致死性心肌梗死的危险减低1/3，非致死性卒中的危险减低1/4，血管事件死亡率减低1/6(中华医学会心血管病学分会、中华心血管病杂志编辑委员会.阿司匹林在动脉硬化性心血管疾病中的临床应用：中国专家共识(2005).继续医学教育，第20卷第1期，36-39；非专利文献3：缺血性脑血管病阿司匹林规范应用共识专家组.规范应用阿司匹林治疗缺血性脑血管病的专家共识.中华内科杂志，2006年1月，第45卷第1期，81-82)。目前国内外已上市的阿司匹林口服制剂有阿司匹林分散片、阿司匹林片、阿司匹林肠溶片、阿司匹林咀嚼片以及阿司匹林泡腾片等。氯吡格雷或其药学上可接受的盐属血小板聚集抑制剂，是一种高选择性二磷酸腺苷(ADP)受体拮抗剂。其作用机制是选择性地抑制二磷酸腺苷与它的血小板受体结合及继发的ADP介导的糖蛋白GPIIb/IIIa复合物的活化，因此可抑制血小板聚集；其抑制血小板聚集的另一个机制是还能通过阻断由释放的ADP引起的血小板活化的扩增，抑制其它激动剂诱导的血小板聚集；它对血栓素A、前列环素合成及磷酸脂酶活性没有影响；可用于预防、延缓进展或治疗患者急性冠状动脉综合征、缺血性脑中风、急性缺血或淤血、经皮腔内冠状动脉成形术(PTCA)或内支架植入术后血栓形成、脑梗死或冠心病经皮冠状动脉血管重建术(PCI)。目前国内外上市的氯吡格雷口服制剂有硫酸氢氯吡格雷片、氯吡格雷片、盐酸氯吡格雷片、苯磺酸氯吡格雷片以及树脂酸氯吡格雷片等。阿司匹林和氯吡格雷或其药学上可接受的盐组合成剂量固定配比的复方制剂，用于预防、延缓进展或治疗患者心脑血管病，如与动脉粥样硬化或糖尿病有关的血栓栓塞疾患，如急性冠状动脉综合征、不稳定性心绞痛、大脑病发作、血管成形、动脉内膜切除或安放血管内金属支架后的再狭窄，或者与血栓溶解后再栓塞、心肌梗死、局部缺血致痴呆、外周动脉疾病、血液透析、耳纤维性颤动有关的血栓栓塞疾病，还用在使用血管移植体、冠状动脉架桥时，或者用于放疗时减轻副作用。联合用药的益处在于：不同作用机制的药物作用可以累加、协同或互补，并钝化反向调节代偿，提高疗效；减少单一药用量过大而引起的药物不良反应，增加用药安全性；兼顾患者存在的多种危险因素和相关疾病，有利于个体化治疗；改善患者的生活质量，提高患者的顺应性；可协同加强对器官的保护。因此当前国内外一致推荐采用包括剂量固定配比的复方制剂在内的联合用药方案治疗心脑血管疾病患者。硫酸氢氯吡格雷阿司匹林片，国外已经上市，规格分别为：75mg/75mg、75mg/100mg、75mg/150mg和150mg/300mg，用于预防、延缓进展或治疗急性冠脉综合征、不稳定型心绞痛、经皮冠状动脉介入治疗、支架植入、心肌梗死或溶栓。普通片剂常因崩解和药物溶出缓慢而影响药物的充分吸收，老人、儿童和吞咽困难的患者服用常有困难；当药品剂量、规格较大或需一次服用片数较多时，问题尤为突出。液体制剂虽服用方便，但稳定性较差，包装、运输、贮存均不便，且不易准确掌握服用剂量。分散片兼有片剂和液体制剂的优点，克服了两者的不足；与普通片剂相比，分散片具有分散迅速均匀、崩解时间短、药物溶出迅速、药物吸收快、生物利用度高、不良反应少和服用方便的特点。分散片可以加水分散后口服，也可将分散片含于口中吮服或吞服。国外在20世纪80年代即有分散片上市。英国药典从1980年版起即收载了分散片，欧洲药典2003版、中国药典2000年版及以后的版本也均收载。目前，中国已批准多个品种的分散片上市，例如阿司匹林分散片、阿司匹林维生素C分散片、厄贝沙坦氢氯噻嗪分散片、依那普利氢氯噻嗪分散片、缬沙坦氢氯噻嗪分散片、罗红霉素氨溴索分散片、莫西林克拉维酸钾分散片(4∶1)、阿奇霉素分散片、阿莫西林分散片、阿托伐他汀钙分散片、伊曲康唑分散片、头孢克肟分散片和罗红霉素分散片。由于阿司匹林难溶于水；而氯吡格雷不溶于中性溶液，但溶于pH为1的溶液中。因此本专利技术将氯吡格雷和阿司匹林制成分散片，不仅符合中国药典要求，而且具有比普通片剂和胶囊剂崩解更快、药效发挥更快、溶出度高、生物利用度显著性提高等优点，给临床用药带来了方便，获得了意想不到的治疗效果。中国专利CN1359294A和欧洲专利EP1178809A1公开了具有盖伦单位剂型并且同时含有由乙酰水杨酸和氯吡格雷硫酸氢盐组成的具有抗血小板凝聚活性的活性成分的药物组合物。中国专利CN1211922A和美国专利US5989578A公开了涉及一种包含活性成分组合的药物组合物，其中活性成分是氯吡格雷和阿司匹林，这两种成分以游离态或药学可接受盐的形式存在。中国专利CN1305483A和日本专利JP2002518399T公开了一种新的斜方多晶型氯吡格雷硫酸氢盐或(+)-(S-)-α-(2-氯苯基)-4，5，6，7-四氢噻嗯并[3，2-C]吡啶基-5-乙酸甲酯的硫酸氢盐及其制备方法。欧洲专利EP99802A1和美国专利US4529596A涉及了氯吡格雷化合物以及在作为血小板凝聚抑制剂的应用。美国专利US2890240A、美国专利US3235583A涉及了阿司匹林的晶型和制备方法。中国专利CN101237868A公开了包含纳米粒氯吡格雷和阿司匹林组合或其盐或衍生物的组合物，其具改进的氯吡格雷生物利用度。所述组合物的纳米粒氯吡格雷微粒和任选纳米粒阿司匹林微粒的有效平均粒径小于约2000nm，其用于预防和治疗由血小板凝集引起的病变。还可将氯吡格雷和阿司匹林微粒配制为控释聚合物包衣递药系统或基质递药系统。中国专利CN101584680A公开了一种使各活性成分互相不接触片剂胶囊，由胶囊和胶囊内的片剂组成，胶囊包括上囊体和下囊体，胶囊内至少含有一个氯吡格雷硫酸氢盐片和一个乙酰水杨酸片，而且上述二种片剂中的活性成分之间存在与二者均不发生物理本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种氯吡格雷‑阿司匹林复合缓释药物组合物，其特征在于，包括氯吡格雷、阿司匹林、至少一种医学上可接受的起缓释作用的辅料和至少一种医学上可接受的非缓释作用性质的辅料，其中，所述氯吡格雷的重量百分数为30～50％，所述阿司匹林的重量百分数为20～30％。

【技术特征摘要】
1.一种氯吡格雷-阿司匹林复合缓释药物组合物，其特征在于，包括氯吡格雷、阿司匹林、至少一种医学上可接受的起缓释作用的辅料和至少一种医学上可接受的非缓释作用性质的辅料，其中，所述氯吡格雷的重量百分数为30～50％，所述阿司匹林的重量百分数为20～30％。2.如权利要求1所述的氯吡格雷-阿司匹林复合缓释药物组合物，其特征在于，所述医学上可接受的起缓释作用的辅料选自羟丙甲纤维素、羟丙基纤维素或羧甲基纤维素钠中的至少一种。3.如权利要求1所述的氯吡格雷-阿司匹林复合缓释药物组合物，其特征在于，所述的非缓释作用性质的辅料包含一种以上的填充剂，一种以上的固体粘合剂，一种以上的润滑剂，和一种以上的肠溶衣辅料。4.如权利要求3所述的氯吡格雷-阿司匹林复合缓释药物组合物，其特征在于，所述填充剂为淀粉、乳...

【专利技术属性】
技术研发人员：王学亮，
申请(专利权)人：上海延安药业有限公司，
类型：发明
国别省市：上海;31