一种肽缩合试剂3’,5’-双三氟甲基联苯-3,5-二乙酸亚碘酰苯及其制备方法，步骤如下：1)合成3,5-二甲基-3’,5’-双三氟甲基-4-氨基联苯；2)合成3,5-二甲基-3’,5’-双三氟甲基-4-碘联苯；3)合成3’,5’-双三氟甲基-4-碘联苯-3,5-二羧酸；4)合成3’,5’-双三氟甲基联苯-3,5-二乙酸亚碘酰苯。本发明专利技术的优点是：该制备方法原料易得、操作简单且各步收率都较高；所合成的缩合试剂具有高的反应活性，可使得标准氨基酸以及大位阻氨基酸的成肽反应时间在30分钟以内完成；该肽缩合试剂在反应结束后可通过简单的后处理实现回收再生，使大量使用成为可能。
【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及一种新型的肽缩合试剂及其制备方法，特别是一种肽缩合试剂3’,5’-双三氟甲基联苯-3,5-二乙酸亚碘酰苯及其制备方法。
技术介绍
肽是由肽键相连的氨基酸短链，为天然存在的生物分子。肽在分子结构上介于氨基酸和蛋白质之间，肽链经过不同程度的盘曲折叠，具有一定的空间结构并呈现不同的生理功能。肽链亦属于蛋白质的结构功能片段，除此之外，肽链还存在于许多天然产物以及上市药物分子中，如神经质脑啡肽(Nature1975,258,577；BrainRes.1975,88,295.)以及降血压药物赖诺普利(Bone2008,43,813)。生命科学中的诸多重要课题，如细胞分化、生殖控制、免疫防御、抗衰防老、肿瘤病变及治疗等，均与肽化学密切关联，因而，肽合成技术的研发已成为生命科学研究的一大热点。缩合试剂法是目前应用最为广泛的成肽反应方法。目前已知的缩合试剂种类繁多，而最为常用的主要分为三种类型，即碳二亚胺型、磷鎓盐型和脲鎓盐型。二环己基碳二亚胺(DCC)是最早应用于成肽反应中的碳二亚胺型缩合试剂(J.Am.Chem.Soc.1955,77,1067.)。虽然DCC的反应活性较高，且具有广谱的底物适用性，但该试剂的缺陷也不容忽视，如：消旋问题的产生(J.Am.Chem.Soc.1958,80,2902.)，必须通过额外加入外消旋抑制剂解决(Chem.Ber.1970,103,788；Chem.Ber.1970,103,2024.)；副产品N-酰基脲的产生不可避免；DCC参与反应后会生成二环己基脲(DCU)，后者难溶于大部分有机溶剂，给后处理带来了不便。磷鎓盐型试剂如苯并三氮唑-1-基氧基三(二甲基氨基)磷鎓六氟磷酸盐(BOP)，其产生的副产品六甲基磷酰胺(HMPA)是一类强致癌物质。脲鎓盐型试剂如苯并三氮唑-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸盐(HBTU)，其副产品胍类化合物的产生同样不能避免。另外，上述类型的缩合试剂成肽反应时间较长，更为重要的是，它们无法实现回收再生，从而造成资源浪费，这也限制了它们的大量应用。由于常用的缩合试剂在成肽反应中存在诸多缺陷，因而亟需开发、合成一种能够规避上述问题的新型缩合试剂。这种缩合试剂不仅要制备简便且适合大量制备；同时不会引发副反应；有高的反应活性；最为重要的是，该新型缩合试剂应能够通过简单的后处理即可以实现回收、再利用。
技术实现思路
本专利技术的目的在于针对上述存在的问题，提供一种肽缩合试剂3’,5’-双三氟甲基联苯-3,5-二乙酸亚碘酰苯及其制备方法，该制备方法原料易得、操作简单且各步收率都较高；所合成的缩合试剂具有很高的反应活性，可使得标准氨基酸以及大位阻氨基酸的成肽反应在30分钟以内完成；该缩合试剂参与完反应后可通过简单的后处理实现回收再生，使大量使用成为可能。本专利技术的技术方案：一种肽缩合试剂3’,5’-双三氟甲基联苯-3,5-二乙酸亚碘酰苯，其分子式为C16H5F6IO4，分解温度278℃，其结构式如下：所述化合物共含5个氢且全部为芳环上的氢，化学位移为8.19～8.75ppm；所述化合物共出现10个碳信号峰，其中与碘原子相连的碳化学位移为126.55ppm,两个羰基碳化学位移为166.3ppm，与氟直接相连的两个三氟甲基碳原子裂分为四重峰，化学位移为123.75ppm，耦合常数为271Hz，与三氟甲基相连的芳环碳原子被裂分为四重峰，化学位移为131.5ppm，耦合常数为33Hz，处于两个三氟甲基之间的芳环碳裂分成多重峰，化学位移为122.7ppm；该化合物结构对称，只出现一个氟原子信号，为–61.0ppm。一种所述肽缩合试剂3’,5’-双三氟甲基联苯-3,5-二乙酸亚碘酰苯的制备方法，包括如下步骤：1)3,5-二甲基-3’,5’-双三氟甲基-4-氨基联苯(BTFP-1)的合成将4-溴-2,6-二甲基苯胺溶于N,N-二甲基乙酰胺与水的混合溶剂中，然后搅拌下依次向该混合液中加入3,5-双(三氟甲基)苯硼酸、三水合磷酸钾、醋酸钯，得到混合液，将混合液在100℃温度下搅拌反应4小时，降至室温后用乙酸乙酯萃取三次，合并有机相，用饱和食盐水洗涤一次，最后用无水硫酸镁干燥，旋蒸除去有机溶剂，得到粗产品，经柱层析纯化得淡黄色固体产品BTFP-1；以4-溴-2,6-二甲基苯胺和3,5-双(三氟甲基)苯硼酸为原料，通过Suzuki偶联反应制备偶联产品BTFP-1的反应如(1)所示：2)3,5-二甲基-3’,5’-双三氟甲基-4-碘联苯(BTFP-2)的合成将上述BTFP-1溶解于无水乙腈中，再加入硫酸水溶液，得到反应液，将反应液冷却至–5℃，然后在搅拌条件下缓慢滴加亚硝酸钠水溶液，待滴加完毕后继续在–5℃条件下搅拌1小时，然后加入尿素，并随后向其中缓慢滴加碘化钾水溶液，反应体系温度逐渐升至室温，反应过程要始终保持良好的搅拌状态，反应在–5℃至室温的条件下共反应8小时，待反应结束后，用浓度为1N的氢氧化钠水溶液将反应体系调至pH为8-9，然后用乙酸乙酯萃取3次，合并有机相，依次用饱和硫代硫酸钠水溶液和饱和食盐水分别洗涤一次，最后用无水硫酸镁干燥，旋蒸除去有机溶剂，得粗产品，经柱层析纯化得到白色固体产品BTFP-2；BTFP-1通过重氮化碘化反应合成BTFP-2的反应如(2)所示：3)3’,5’-双三氟甲基-4-碘联苯-3,5-二羧酸(BTFP-3)的合成将上述BTFP-2溶于叔丁醇与水的混合溶剂中，加入高锰酸钾，加热至回流24小时，然后补加相同量的第二份高锰酸钾，回流条件下继续搅拌24小时，反应结束后，趁热抽滤以除去固体残渣，滤饼用蒸馏水洗涤，收集滤液，然后旋蒸除去滤液中的叔丁醇，剩余的液相用5N的盐酸酸化至体系pH为5-6，此时液相中有固体析出，过滤得到白色固体产品BTFP-3；以BTFP-2为原料，通过氧化反应实现两个甲基的氧化得到BTFP-3的反应如(3)所示：4)3’,5’-双三氟甲基联苯-3,5-二乙酸亚碘酰苯(p-BTFP-Iodosodilactone)的合成在BTFP-3中加入36.5wt％的浓盐酸，反应降至0℃，然后在避光的条件下，用恒压滴液漏斗向其中滴加有效氯为10wt％的次氯酸钠水溶液(安替富民)，滴加完毕，温度可慢慢升至室温，反应在0℃至室温的条件下共反应12小时，过滤得白色固体产品p-BTFP-iodosodilactone，然后用蒸馏水洗涤至中性，置于通风处晾干，制得目标物。以BTFP-3为起始原料，酸性条件下通过氧化反应得到最终的缩合试剂p-BTFP-iodosodilactone的反应如(4)所示：所述步骤1)混合溶剂中N,N-二甲基乙酰胺与水的体积比为1:1，4-溴-2,6-二甲基苯胺在混合溶剂中的浓度为0.1毫摩尔/毫升；4-溴-2,6-二甲基苯胺、3,5-双(三氟甲基)苯硼酸、三水合磷酸钾和醋酸钯的摩尔比为1：1.5：2：0.1；乙酸乙酯与4-溴-2,6-二甲基苯胺的用量比为150毫升:1克。所述步骤2)BTFP-1在乙腈中的浓度为1毫摩尔/毫升；硫酸水溶液中98wt％的硫酸与水的体积比为1.1：26，BTFP-1与98wt％的硫酸的用量比为1毫摩尔：0.11毫升；亚硝酸钠水溶液中亚硝酸钠与蒸馏水的用量比为0.697克：3毫升，B本文档来自技高网...
【技术保护点】
一种肽缩合试剂3’,5’‑双三氟甲基联苯‑3,5‑二乙酸亚碘酰苯，其特征在于分子式为C16H5F6IO4，分解温度278℃，其结构式如下：所述化合物共含5个氢且全部为芳环上的氢，化学位移为8.19～8.75ppm；所述化合物共出现10个碳信号峰，其中与碘原子相连的碳化学位移为126.55ppm,两个羰基碳化学位移为166.3ppm，与氟直接相连的两个三氟甲基碳原子裂分为四重峰，化学位移为123.75ppm，耦合常数为271Hz，与三氟甲基相连的芳环碳原子被裂分为四重峰，化学位移为131.5ppm，耦合常数为33Hz，处于两个三氟甲基之间的芳环碳裂分成多重峰，化学位移为122.7ppm；该化合物结构对称，只出现一个氟原子信号，为–61.0ppm。
【技术特征摘要】
1.一种肽缩合试剂3’,5’-双三氟甲基联苯-3,5-二乙酸亚碘酰苯，其特征在于分子式为C16H5F6IO4，分解温度278℃，其结构式如下：所述化合物共含5个氢且全部为芳环上的氢，化学位移为8.19～8.75ppm；所述化合物共出现10个碳信号峰，其中与碘原子相连的碳化学位移为126.55ppm,两个羰基碳化学位移为166.3ppm，与氟直接相连的两个三氟甲基碳原子裂分为四重峰，化学位移为123.75ppm，耦合常数为271Hz，与三氟甲基相连的芳环碳原子被裂分为四重峰，化学位移为131.5ppm，耦合常数为33Hz，处于两个三氟甲基之间的芳环碳裂分成多重峰，化学位移为122.7ppm；该化合物结构对称，只出现一个氟原子信号，为–61.0ppm。2.一种所述肽缩合试剂3’,5’-双三氟甲基联苯-3,5-二乙酸亚碘酰苯的制备方法，其特征在于包括如下步骤：1)3,5-二甲基-3’,5’-双三氟甲基-4-氨基联苯(BTFP-1)的合成将4-溴-2,6-二甲基苯胺溶于N,N-二甲基乙酰胺与水的混合溶剂中，然后搅拌下依次向该混合液中加入3,5-双(三氟甲基)苯硼酸、三水合磷酸钾、醋酸钯，得到混合液，将混合液在100℃温度下搅拌反应4小时，降至室温后用乙酸乙酯萃取三次，合并有机相，用饱和食盐水洗涤一次，最后用无水硫酸镁干燥，旋蒸除去有机溶剂，得到粗产品，经柱层析纯化得淡黄色固体产品BTFP-1；2)3,5-二甲基-3’,5’-双三氟甲基-4-碘联苯(BTFP-2)的合成将上述BTFP-1溶解于无水乙腈中，再加入硫酸水溶液，得到反应液，将反应液冷却至–5℃，然后在搅拌条件下缓慢滴加亚硝酸钠水溶液，待滴加完毕后继续在–5℃条件下搅拌1小时，然后加入尿素，并随后向其中缓慢滴加碘化钾水溶液，反应体系温度逐渐升至室温，反应过程要始终保持良好的搅拌状态，反应在–5℃至室温的条件下共反应8小时，待反应结束后，用浓度为1N的氢氧化钠水溶液将反应体系调至pH为8-9，然后用乙酸乙酯萃取3次，合并有机相，依次用饱和硫代硫酸钠水溶液和饱和食盐水分别洗涤一次，最后用无水硫酸镁干燥，旋蒸除去有机溶剂，得粗产品，经柱层析纯化得到白色固体产品BTFP-2；3)3’,5’-双三氟甲基-4-碘联苯-3,5-二羧酸(BTFP-3)的合成将上述BTFP-2溶于叔丁醇与水的混合溶剂中，加入高锰酸钾，加热至回流24小时，然后补加相同量的第二份高锰酸钾，回流条件下继续搅拌24小时，反应结束后，趁热抽滤以除去固体残渣，滤饼用蒸馏水洗涤，收集滤液，然后...
【专利技术属性】
技术研发人员：张弛，刘姗姗，孙博，
申请(专利权)人：南开大学，
类型：发明
国别省市：天津;12
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