将PSA修饰于高纯度的TPGS上，不仅可降低TPGS的CMC值、溶血性，还可以提高其抗肿瘤活性，并且可与亲脂性物质共同制备混合胶束。混合胶束可同时具有PSA和TPGS各自的优势，首先借助PSA做为肿瘤“必需营养元素”的特性主动靶向至肿瘤部位，然后利用TPGS抗肿瘤的特性与药物协同杀伤肿瘤细胞，既保持TPGS原有优势的同时，又降低其CMC值。更重要的是，其还可以消除交叉注射PEG化载体的ABC现象。
【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及PSA-TPGS偶联物的制备方法及其在治疗肿瘤上的应用。
技术介绍
聚乙二醇1000维生素E琥珀酸酯(TPGS)是维生素E的水溶性衍生物，由亲脂性的维生素E琥珀酸酯和亲水性的聚乙二醇1000经酯键连接而成，结构式如下所示。除了作为药用辅料，近年来研究证实TPGS还具有一定的生物活性，体内外结果证明TPGS可选择性的杀伤肿瘤细胞，包括胰腺癌、乳腺癌和前列腺癌等肿瘤细胞，且对正常细胞无作用。虽然TPGS具有较强的乳化增溶能力、协同抗肿瘤等优势，但目前市售TPGS纯度较低，应用于静脉注射或作为合成原料仍存在诸多问题。现阶段有关TPGS的研究所采用的TPGS来源均不相同，涵盖了Eastman、BASF、Sigma等。以BASF公司生产的为例，TPGS纯度仅为70％～87％，杂质主要为聚乙二醇1000维生素E琥珀酸双酯(di-d-α-t℃opherol polyethylene glycol1000succinate，di-TPGS)和PEG1000。di-TPGS为PEG1000两端接枝VES的两亲性聚合物，结构式如下所示。相比于TPGS，di-TPGS的亲水链变短，导致其水溶性、乳化能力均降低，进而缩短其所修饰制剂的循环时间。对于抗肿瘤制剂来说，如果制剂的循环时间较短，将无法借助EPR效应进入肿瘤，发挥抗肿瘤疗效。更为重要的是，不同批次间TPGS的纯度差异较大，不仅无法保证制剂重现性，还会对制剂疗效产生不良影响。低纯度的TPGS除了应用于静脉注射存在局限外，由于参差不齐的纯度，以其作为合成原料时，杂质PEG1000可能会参与反应而产生副产物，导致实验结果受到干扰，无法对实验结果进行准确判断。此外，市售TPGS中的di-TPGS和PEG1000抗肿瘤活性和逆转MDR作用较差，减弱了制剂的疗效。另外，TPGS临界胶束浓度(critical micelle concentration，CMC)相对较高(0.02％,w/v)，作为药物载体时存在着载药量低及稀释稳定性差等问题，因此需要对其进行结构修饰，降低CMC值。
技术实现思路
申请人创造性的发现，将PSA修饰于高纯度的TPGS上，不仅可降低TPGS的CMC值，并可与亲脂性物质共同制备混合胶束。混合胶束可同时具有PSA和TPGS各自的优势，首先借助PSA做为肿瘤“必需营养元素”的特性主动靶向至肿瘤部位，然后利用TPGS抗肿瘤的特性与药物协同杀伤肿瘤细胞，既保持TPGS的原有优势的同时，又降低其CMC值。同时，其可以消除交叉注射PEG化载体的加速血液清除(Accelerated Blood Clearance,ABC)现象，以及降低了纯化后的TPGS的溶血性，PSA-TPGS与TPGS的空白混合胶束也具有抗肿瘤作用，强于DTX的Tween80溶液。PSA-TPGS是由TPGS与PSA为原料，甲酰胺为溶剂，1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亚胺盐酸盐和N-羟基丁二酰亚胺为催化剂所得到的产物，合成反应路线如下所示。优选PSA聚合度在50-200、TPGS的PEG分子量为500-5000之间。进一步的，将其制备成药物载药系统，优选载药系统为胶束、纳米粒、乳剂、微球、微囊、脂质体，用于负载各种类型的在水中不可溶的、或者溶解性小的药物。选自紫杉烷类、喜树碱类、长春碱类、阿霉素类、替尼类、埃坡霉素类、维A酸类、二氢吡啶类、人参皂甙类、脂溶性维生素类、他汀类、激素类、康唑类、泊苷类、青霉素类、头孢类、大环内酯类、多烯/多肽类、醌类化合物、金属铂类化合物、萜类化合物、黄酮类、姜黄素类、联苯酚类化合物、吡唑酮类、嘧啶类、嘌呤类、呋喃类、非甾体抗炎药、非黄酮类多酚类化合物、阿糖腺苷类、沙坦类、有机碘化合物、烷基酚类。所述紫杉烷类选自紫杉醇、多西他赛、卡巴他赛，喜树碱类选自羟基喜树碱、硝基喜树碱，长春碱类选自长春新碱、长春瑞滨，阿霉素类选自阿霉素、表阿霉素、柔红霉素、伊达霉素、吡柔比星，替尼类选自来他替尼、埃克替尼、阿法替尼、奥替尼啶、多韦替尼、苏尼替尼、坦度替尼、马赛替尼、吉非替尼、巴非替尼，埃坡霉素类选自伊沙匹隆、埃坡霉素A、埃坡霉素B、埃坡霉素C、埃坡霉素D、脱氧埃坡霉素，维A酸类选自(全反式)维甲酸、阿维A酯、芳维甲酸，二氢吡啶类选自尼群地平、尼莫地平、氨氯地平、西尼地平，人参皂甙类选自人参皂苷Re、人参皂苷Rg3、人参皂苷Rh1、人参皂苷Rh2、人参皂苷Rh3、人参皂苷Rh5，脂溶性维生素类选自维生素A、维生素D、维生素E、维生素K、胆骨化醇、钙三醇、VE烟酸酯，他汀类选自辛伐他汀、洛伐他汀、普伐他汀、美伐他汀，激素类选自地塞米松、地塞米松棕榈酸酯、醋酸地塞米松、非那雄胺、2-甲氧基雌二醇、乙烯雌酚、醋酸甲羟孕酮、可的松、氢化可的松、泼尼松、氢化泼尼松、前列地尔，康唑类选自伊曲康唑、伏立康唑、酮康唑、氟康唑、益康唑，泊苷类选自依托泊苷、替尼泊苷，青霉素类选自青霉素G、阿莫西林、氨苄西林，头孢类选自头孢他啶、头孢曲松、头孢唑肟，大环内酯类选自红霉素、罗红霉素、阿奇霉素、克拉霉素、雷帕霉素，多烯/多肽类选自曲古霉素、两性霉素B、环孢菌素A、放线菌素D，醌类化合物选自辅酶Q10、丹参酮IIA、丝裂霉素，金属铂类化合物选自顺铂、卡铂、奈达铂、阿劳铂、奥沙利铂，萜类化合物选自β-榄香烯、青蒿素、二氢青蒿素、冬凌草甲素、冬凌草乙素、细辛醚、细辛脑、葫芦素提取物、蒿本内酯、马蔺子素，黄酮类选自葛根素、水飞蓟素、藤黄酸，姜黄素类选自姜黄素、单去甲氧基双黄素、双去甲氧基双黄素，联苯酚类化合物选自厚朴酚、和厚朴酚，吡唑酮类选自氨基比林、保泰松，嘧啶类选自氟尿嘧啶、齐多夫定棕榈酸酯、齐多夫定肉豆蔻酸酯、齐多夫定硬脂酸酯、齐多夫定胆固醇酯，嘌呤类选自恩替卡韦、巯嘌呤、磺巯嘌呤钠，呋喃类选自呋喃唑酮、呋喃妥英、呋喃丙胺，非甾体抗炎药选自尼美舒利、布洛芬、吲哚美辛、萘普生、双氯芬酸(钠)、美洛昔康，五环三萜类化合物选自齐墩果酸、甘草酸、乌苏酸、桦木酸、23-羟基桦木酸，非黄酮类多酚类化合物选自白藜芦醇，阿糖腺苷类选自阿德福韦酯，沙坦类选自坎地沙坦、氯沙坦、缬沙坦、依普罗沙坦、缬沙坦苄酯、坎地沙坦、坎地沙坦乙酯、洛沙坦、厄贝沙坦、奥美沙坦、替米沙坦、阿齐沙坦，有机碘化合物选自胺碘酮，烷基酚类选自丙泊酚。胶束的制备方法可以是本领域任何已知的制备方法，优选薄膜水化法、溶剂挥发法或者自组装法，优选自组装法。薄膜水化法：按比例称取PSA-TPGS，活性成分于圆底烧瓶中，活性成分的重量为PSA-TPGS重量的2-20％，加入适量有机溶剂，优选二氯甲烷，超声10-20min使其充分混匀后，减压旋转蒸发除去有机溶剂，真空干燥过夜除去残留溶剂，得干燥透明的药膜。水浴加热至50-70℃，使固体骨架融化后，加入PSA-TPGS重量体积比为10-20：1的同温度水，搅拌20-40min水化。冷却至室温，过0.22μm滤膜，即得透明载药胶束溶液。乳化溶剂挥发法：按比例称取PSA-TPGS于西林瓶中，加入PSA-TPGS重量体积比为10-20：1的水溶解。将活性成分溶于有机溶剂中，优选丙酮，活性成分的重量为PSA-TPGS总重量的2-20％，30-50℃水浴加热搅拌条件下快速滴加入西林瓶中，继续搅拌1本文档来自技高网...
【技术保护点】
一种偶联物，其特征在于：由PSA和TPGS接枝而成。
【技术特征摘要】
1.一种偶联物，其特征在于：由PSA和TPGS接枝而成。2.如权利要求1所述的偶联物，其特征在于：PSA聚合度在50-200之间。3.如权利要求1-2任一项所述的偶联物，其特征在于：TPGS中PEG分子量在500-5000之间。4.制备权利要求1-3任一项所述偶联物的方法，其特征在于：以TPGS与PSA为原料，甲酰胺为溶剂，1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亚胺盐酸盐和N-羟基丁二酰亚胺为催化剂所得到的产物。5.一种载药胶束，其特征在于：按比例称取PSA-TPGS，活性成分于圆底烧瓶中，活性成分的重量为PSA-TPGS重量的2-20％，加入适量有机溶剂，优选二氯甲烷，超声10-20min使其充分混匀后，减压旋转2蒸发除去有机溶剂，真空干燥过夜除去残留溶剂，得干燥透明的药膜，水浴加热至50-70℃，使固体骨架融化后，加入PSA-TPGS重量体积比为10-20：1的同温度水，搅拌20-40min水化，冷却至室温，过0.22μm滤膜，即得透明载药胶束溶液。6.一种载药胶束，其特征在于：按比例称取PS...
【专利技术属性】
技术研发人员：邓意辉，宋艳志，田清菁，刘欣荣，王旭玲，苏钰清，全晶晶，李博群，
申请(专利权)人：沈阳药科大学，
类型：发明
国别省市：辽宁;21
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