本发明专利技术公开了一种图1所示新甘草次酸衍生物的制备方法及应用。在甘草次酸30位羧基处引入阿魏酸甲酯；再对其3号位羟基进行结构修饰，引入Boc‑L‑硒代蛋氨酸；随后脱掉Boc保护后，得到一种盐酸盐形式的甘草次酸衍生物。测定其对2种人乳腺癌MCF‑7、MBA‑MD‑231细胞表现出较好的抑制作用，可以作为抗癌药物进行进一步的研究与开发。
【技术实现步骤摘要】
本专利技术属于医药合成及其应用的
，具体涉及一个新的盐酸盐形式甘草次酸衍生物、制备方法及其在制备抗肿瘤药物中的应用。
技术介绍
18β-甘草次酸（18β-Glycyrrhetinic acid）属于五环三萜类天然活性化合物，存在于甘草根茎中，同时甘草所含有的甘草酸在体内代谢会产生甘草次酸。18β-甘草次酸因其所具有的抗肿瘤、抗炎、抗病毒、抗溃疡、肾上腺皮质激素样作用、抗过敏、抗氧化等多种药理作用，加之我国甘草资源丰富，已被广泛应用于临床，具有非常广阔的药用开发前景。研究发现，甘草次酸具有抗肿瘤活性，对人肝癌、肺癌、胃癌、膀胱癌、乳腺癌、黑色素瘤、白血病、直肠癌、胰腺癌等多种恶性肿瘤细胞均有一定的抑制效果。以甘草次酸为先导化合物，对其结构进行修饰得到具有高抗肿瘤活性的新型衍生物越来越受到重视。
技术实现思路
本专利技术首次公开了一个新的盐酸盐形式甘草次酸衍生物、制备方法及其在制备抗肿瘤药物中的应用。体外活性实验结果显示，该化合物对两种人乳腺癌细胞MCF-7、MBA-MD-231表现出较好的抑制活性。因此，该化合物可进行进一步研究以应用于肿瘤疾病的治疗。本专利技术涉及的新的甘草次酸衍生物，其结构如下图 1所示。本专利技术还涉及新的甘草次酸衍生物的制备方法，其反应路线如下所示。。本专利技术制备方法中，使用薄层硅胶层析法来跟踪监测反应的完成情况，反应完毕后采用浓缩、酸洗、柱层析、重结晶等技术进行后处理以得到纯的化合物，最终产物采用核磁共振、质谱等技术来对其进行表征、验证。本专利技术还提供了该甘草次酸衍生物在制备抗肿瘤药物中的应用。本专利技术得到的盐酸盐形式的甘草次酸衍生物在体外抗肿瘤活性实验中对两种人乳腺癌细胞MCF-7、MBA-MD-231表现出较好的抑制活性。本专利技术抗肿瘤甘草次酸衍生物合成方法的优点在于，通过在天然化合物甘草次酸的C-30羧基处引入阿魏酸甲酯，再将Boc-L-硒代蛋氨酸引入到3号位羟基处，随后脱掉Boc保护后，得到新的盐酸盐形式的甘草次酸衍生物。本专利技术制备方法的反应条件温和、路线短、产率高，所用试剂、药品价格便宜、环境友好。本专利技术通过对甘草次酸进行结构改造，合成得到的衍生物抗肿瘤活性明显增强。体外抗肿瘤活性实验结果表明，该衍生物对两种人乳腺癌细胞MCF-7、MBA-MD-231表现出较好的抑制活性，IC50值分别为1.88和1.37 μM。可作为潜在抗肿瘤药物进行进一步研究、开发，用于肿瘤疾病的治疗，具有很好的应用前景。附图说明图1 是目标产物甘草次酸、阿魏酸和硒代蛋氨酸三元化合物的结构示意图。具体实施方式实施例1：阿魏酸甲酯的制备。。将0.39 g阿魏酸溶于30 mL甲醇，0 ℃滴加几滴浓H2SO4为催化剂，加热避光回流12 h。减压浓缩除掉溶剂后，将残余物溶于乙酸乙酯，并用5% NaHCO3水溶液洗三次。有机相用无水硫酸钠干燥后，减压浓缩后得到阿魏酸甲酯（0.41 g，收率99%）。实施例2：Boc-L-硒代蛋氨酸的制备。。 将0.4 g L-硒代蛋氨酸溶于40 mL二氧六环-水（体积比1:1）溶液，加入0.5 g NaHCO3，所得溶液冰浴搅拌20 min，缓慢滴加1.5 eq Boc酸酐的二氧六环溶液，冰浴搅拌1 h后升温至室温反应12 h。反应完成后，用乙酸乙酯萃取两次，保留水相。用1 mol/L的盐酸水溶液将水相pH调至1左右，乙酸乙酯萃取两次，汇总有机相并用无水硫酸钠干燥，减压浓缩即得Boc-L-硒代蛋氨酸（0.6 g，收率98%），无需进一步纯化，可直接用于下一步反应。实施例3：3β-羟基-11-羰基齐墩果烷-12-烯-30-羧酸-阿魏酸甲酯的制备。。称取0.485 g GA溶于40 mL二氯甲烷，冰浴5 min后加入0.23 g EDCI、0.024 g DMAP，继续冰浴搅拌1 h。加入0.208 g阿魏酸甲酯，继续冰浴避光反应1 h后，转为室温避光反应12 h。反应完成后，有机相用1M HCl水溶液洗三次，减压浓缩并使用硅胶柱层析分离纯化（洗脱剂：石油醚-乙酸乙酯），得到白色固体（0.55 g，收率83%）。mp 230~233 ℃; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 0.72-0.74 (m, 1H), 0.83 (s, 3H), 0.90 (s, 3H), 0.96-1.00 (m, 1H), 1.03 (s, 3H), 1.08-1.11 (m, 1H), 1.16 (s, 3H), 1.17 (s, 3H), 1.23-1.25 (m, 1H), 1.27-1.30 (m, 2H), 1.37 (s, 3H), 1.42 (s, 3H), 1.44-1.45 (m, 1H), 1.46-1.48 (m, 1H), 1.49-1.51 (m, 1H), 1.61-1.63 (m, 1H), 1.65 (dd, J = 13.2, 4.0 Hz, 1H), 1.67-1.68 (m, 1H), 1.70-1.73 (m, 1H), 1.77-1.79 (m, 1H), 1.89 (ddd, J = 14.4, 14.4, 5.2 Hz, 1H), 2.02-2.04 (m, 1H), 2.08-2.10 (m, 1H), 2.12 (dd, J = 13.2, 4.0 Hz, 1H), 2.37 (s, 1H), 2.43-2.45 (m, 1H), 2.80 (ddd, J = 13.2, 3.2, 3.2 Hz, 1H), 3.25 (dd, J = 10.8, 5.6 Hz, 1H), 3.84 (s, 3H), 3.89 (s, 3H), 5.73 (s, 1H), 6.42 (d, Jtrans= 12.8 Hz, 1H), 7.02 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 7.13 (s, 1H), 7.15 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 7.68 (d, Jtrans= 12.8 Hz, 1H); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ: 200.10, 174.43, 168.44, 166.88, 151.40, 149.95, 147.92, 128.43, 123.12, 121.17, 118.34, 113.48, 109.11, 78.66, 61.63, 55.68, 54.84, 51.64, 48.00, 45.33, 44.37, 43.11, 41.21, 38.04, 38.02, 37.42, 37.06, 32.75, 31.81, 31.13, 28.47, 28.05, 28.04, 27.28, 26.40, 26.35, 23.38, 18.59, 17.44, 16.30, 15.57; ESI-MS: m/z 661.26 [M+H]+。实施例4：3β-N-Boc-L-硒代蛋氨酸酯-11-羰基齐墩果烷-12-烯-30-羧酸-阿魏酸甲酯的制备。。称取0.15 g Boc-L-硒代蛋氨酸溶于二氯甲烷，冰浴5 min后加入0.125 g EDCI、0.012 g DMAP，继续冰浴搅拌1 h。加入0.33 g 3β-羟基-11-羰基齐墩果烷-12-烯-30-羧酸-阿魏酸甲酯本文档来自技高网...
【技术保护点】
一种甘草次酸、阿魏酸和硒代蛋氨酸三元化合物的制备方法及应用，其特征在于，其结构如下所示：。
【技术特征摘要】
1.一种甘草次酸、阿魏酸和硒代蛋氨酸三元化合物的制备方法及应用，其特征在于，其结构如下所示：。2.新的甘草次酸衍生物、制备方法及应用，其特征在于，以甘草次酸为原料，经酯化反应，在30号位羧基处引入亲脂性片段阿魏酸甲酯，再对其3号位羟基进行结构修饰，引入Boc-L-硒代蛋氨酸，随后脱掉...
【专利技术属性】
技术研发人员：怀其勇，李阳，马庆林，
申请(专利权)人：山东大学威海，
类型：发明
国别省市：山东;37
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