甲磺酸加贝酯的药物组合物、制剂及其制备方法技术

本发明专利技术涉及药物制剂领域，特别涉及甲磺酸加贝酯的药物组合物、制剂及其制备方法。本发明专利技术中用仅用到了甲磺酸加贝酯、甘露醇和醋酸及注射用水，甘露醇用量降低，冻干时间缩短。成本降低。本方法稳定性好，适合工业化生产，产品副作用少，质量稳定。

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及药物制剂领域，特别涉及甲磺酸加贝酯的药物组合物、制剂及其制备方法。
技术介绍
加贝酯是一种非肽类蛋白的抑制剂，可抑制胰蛋白酶、激汰释放酶、纤维蛋白溶酶、凝血酶等蛋白酶的活性，从而制止这些酶所造成的病理生理变化。在动物实验性急性胰腺炎，可抑制活化的胰蛋白酶、减轻胰腺损伤，同时血清淀粉酶、脂肪酶活性和尿素氮升高情况也明显改善。用于急性轻型(水肿型)胰腺炎的治疗，也可用于急性出血坏死型胰腺炎的辅助治疗。甲磺酸加贝酯(gabexate mesylate)，化学名为4-(6-胍基己酰氧基)苯甲酸乙酯甲磺酸盐，是日本小野公司研制的非肽类蛋自水解酶抑制剂，1983年首次在日本上市，已在多个国家上市，我国于1992年批准生产。甲磺酸加贝酯为酯类化合物，在加热条件下降解成6-胍基己酸和对羟基苯甲酸乙酯。根据文献资料，对羟基苯甲酸乙酯为甲磺酸加贝酯合成过程中的原料，是对反应完成后残留原料的控制。据日本厚生省网站提供的有关甲磺酸加贝酯资料显示，甲磺酸加贝酯在沸水水浴中加热16小时以上时才可分解成6-胍基己酸甲磺酸盐和对羟基苯甲酸乙酯。目前有技术公开甲磺酸药物组合物及其冻干粉针剂的制备方法，处方中加入了维生素C、甘氨酸及右旋糖酐，该处方复杂，成本高，增加了工艺制造难度。还有技术公开了一种注射用甲磺酸加贝酯组合物及其制备方法，处方简单，但处方中辅料的用量较大，浪费生产成本。
技术实现思路
有鉴于此，本专利技术提供一种甲磺酸加贝酯的药物组合物、制剂及其制备方法。本专利技术提供了一种新的注射用甲磺酸加贝酯的药物和冻干方法，药物中仅用到了甲磺酸加贝酯、甘露醇和醋酸及注射用水，甘露醇用量降低，冻干时间缩短。成本降低。本专利技术提供的方法稳定性好，适合工业化生产，产品副作用少，质量稳定。为了实现上述专利技术目的，本专利技术提供以下技术方案：本专利技术提供了一种甲磺酸加贝酯的药物组合物，包括甲磺酸加贝酯和糖醇类物质；所述甲磺酸加贝酯与所述糖醇类物质的质量比为100:(50～150)。在本专利技术的一些具体实施方案中，所述糖醇类物质包括甘露醇、山梨醇、葡萄糖、右旋糖酐中的一种或两者以上的混合物。本专利技术还提供了一种甲磺酸加贝酯冻干粉针剂，其原料包括所述的药物组合物和药学上可接受的辅料。在本专利技术的一些具体实施方案中，所述药学上可接受的辅料包括活性炭、pH调节剂和注射用水；所述pH调节剂包括亚硫酸、磷酸、亚硝酸、醋酸中的一种或两者以上的混合物。在本专利技术的一些具体实施方案中，以g/mL计，其原料在冻干前所述糖醇类物质与药液的质量体积比为2.5％～7.5％。本专利技术还提供了所述的甲磺酸加贝酯冻干粉针剂的制备方法，包括如下步骤：步骤1：取处方量的糖醇类物质与处方量80％的注射用水混合，加入活性炭吸附后，与处方量的甲磺酸加贝酯混合，调节pH值，补加余量的注射用水，制得药液，灌装；步骤2：冷冻干燥，压全塞，轧盖；所述冷冻干燥包括第一冷冻干燥、第二冷冻干燥和第三冷冻干燥；所述第一冷冻干燥为：降温至-45℃～-35℃，保温2h；所述第二冷冻干燥为：于真空度10Pa～30Pa的条件下，将温度升至-14℃，保温9h；所述第三冷冻干燥为：升温至35℃，保温4h。在本专利技术的一些具体实施方案中，以g/mL计，所述糖醇类物质与所述药液的质量体积比为2.5％～7.5％。在本专利技术的一些具体实施方案中，以g/mL计，所述糖醇类物质与所述药液的质量体积比为4％～5％。在本专利技术的一些具体实施方案中，以g/mL计，所述活性炭与所述药液的质量体积比为0.01％～0.1％。在本专利技术的一些具体实施方案中，所述pH值为4.0～5.0；所述调节pH值的pH调节剂为亚硫酸、磷酸、亚硝酸或醋酸中的一种或两者以上的混合物。本专利技术提供了一种新的注射用甲磺酸加贝酯的药物组合和冻干方法。本专利技术中用仅用到了甲磺酸加贝酯、甘露醇和醋酸及注射用水，甘露醇用量降低，冻干时间缩短。成本降低。本方法稳定性好，适合工业化生产，产品副作用少，质量稳定。具体实施方式本专利技术公开了一种甲磺酸加贝酯的药物组合物、制剂及其制备方法，本领域技术人员可以借鉴本文内容，适当改进工艺参数实现。特别需要指出的是，所有类似的替换和改动对本领域技术人员来说是显而易见的，它们都被视为包括在本专利技术。本专利技术的方法及应用已经通过较佳实施例进行了描述，相关人员明显能在不脱离本
技术实现思路
、精神和范围内对本文所述的方法和应用进行改动或适当变更与组合，来实现和应用本专利技术技术。本专利技术提供的方案如下：步骤1、药液配制：在万级区取放冷至室温约为总用水量80％的新鲜注射用水，加入处方量的甘露醇搅拌溶解，加入活性炭搅拌吸附30分钟，采用钛棒脱炭过滤，加入处方量的甲磺酸加贝酯，搅拌溶解；用醋酸溶液调节溶液pH值至4.0～5.0，补加配液用水至全量。采用滤膜孔径为0.45μm的筒式滤芯进行粗滤；采用滤膜孔径为0.22μm的筒式滤芯进行除菌过滤。取样测含量、pH值和可见异物，控制中间品的含量范围为标示量的95.0％～105.0％，合格后灌装。步骤2、灌装：环境洁净度级别为万级环境下的局部100级，药液在灌装前段(分液器前端)再经过孔径0.22μm囊式滤芯进行终端二级过滤，确保产品的无菌和澄明度。根据中间体含测结果计算装量，灌装于7ml西林瓶中，灌装后立即半加塞。步骤3、冷冻干燥：将灌装合格品置于冻干机隔板上，降温至-40℃，保温2小时；将箱内抽真空至10Pa～30pa，温度从-40℃升至-14℃，保温9小时；温度从-14℃升至35℃，保温4小时，压全塞。步骤4、轧盖：在万级环境中采用抗生素瓶轧盖机轧盖。步骤1中使用了甘露醇，也可用山梨醇、葡萄糖、右旋糖酐等，优选甘露醇，用量在2.5％～7.5％(g/ml)，优选4％～5％。步骤1中用的活性炭用量在0.01％～0.1％之间，活性炭在0.01％时对甲磺酸加贝酯的吸附达到9.0％，故在配制时采用先用活性炭处理辅料后再加入主药的方法，以保证最终成品质量符合要求。步骤1中加入醋酸是为了使药液的pH值在4.0～5.0之间。也可用亚硫酸、磷酸、亚硝酸等，优选醋酸。本专利技术提供了一种新的注射用甲磺酸加贝酯的药物组合和冻干方法。本专利技术中用仅用到了甲磺酸加贝酯、甘露醇和醋酸及注射用水，甘露醇用量降低，冻干时间缩短。成本降低。本方法稳定性好，适合工业化生产，产品副作用少，质量稳定。本专利技术提供的一种甲磺酸加贝酯的药物组合物、制剂及其制备方法中所用到的试剂和原料均可由市场购得。下面结合实施例，进一步阐述本专利技术：实施例1制备工艺：1、取放冷至室温新鲜注射用水1600ml，加入甘露醇50g搅拌溶解，加入活性炭0.01％(w/v)搅拌吸附30分钟，采用钛棒脱炭过滤，加入100g的甲磺酸加贝酯，搅拌溶解；用醋酸溶液调节溶液pH值至4.0～5.0，补加注射用水至全量。采用滤膜孔径为0.45μm的筒式滤芯进行粗滤；采用滤膜孔径为0.22μm的筒式滤芯进行除菌过滤。取样测含量、pH值和可见异物，控制中间品的含量范围为标示量的95.0％～105.0％，合格后灌装。2.灌装：环境洁净度级别为万级环境下的局部100级，药液在灌装前段(分液器前端)再经过孔径0.22μm囊式滤芯进行终端二级过滤，确保产品的无菌和澄明度。根据中间体含测结果计算装量，灌装于7ml西林瓶中，灌装后本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种甲磺酸加贝酯的药物组合物，其特征在于，包括甲磺酸加贝酯和糖醇类物质；所述甲磺酸加贝酯与所述糖醇类物质的质量比为100:(50～150)。

【技术特征摘要】
1.一种甲磺酸加贝酯的药物组合物，其特征在于，包括甲磺酸加贝酯和糖醇类物质；所述甲磺酸加贝酯与所述糖醇类物质的质量比为100:(50～150)。2.根据权利要求1所述的药物组合物，其特征在于，所述糖醇类物质包括甘露醇、山梨醇、葡萄糖、右旋糖酐中的一种或两者以上的混合物。3.一种甲磺酸加贝酯冻干粉针剂，其特征在于，其原料包括如权利要求1或2所述的药物组合物和药学上可接受的辅料。4.根据权利要求3所述的甲磺酸加贝酯冻干粉针剂，其特征在于，所述药学上可接受的辅料包括活性炭、pH调节剂和注射用水；所述pH调节剂包括亚硫酸、磷酸、亚硝酸、醋酸中的一种或两者以上的混合物。5.根据权利要求3或4所述的甲磺酸加贝酯冻干粉针剂，其特征在于，以g/mL计，其原料在冻干前所述糖醇类物质与药液的质量体积比为2.5％～7.5％。6.根据权利要求3至5任一项所述的甲磺酸加贝酯冻干粉针剂的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：步骤1：取处方量的糖醇类物质与处方量80％的注射用水混合，加入活性炭吸附后，与处...

【专利技术属性】
技术研发人员：付国琴，王艳，李路，潘俊锋，刘建，
申请(专利权)人：甘肃成纪生物药业有限公司，
类型：发明
国别省市：甘肃;62