苯烯莫德的制备方法技术

本发明专利技术苯烯莫德的制备方法属于药物制备技术领域，具体提供了简便的苯烯莫德的制备方法，包括如下步骤：以4-异丙基苯甲醛为起始物料，3，5位溴化得3，5-二溴-4-异丙基苯甲醛，再在甲醇钠下合成3，5-二甲氧基-4-异丙基苯甲醛，再在吡啶下脱甲基的得3，5-二羟基-4-异丙基苯甲醛，再酯化得到3，5-二烷基酯基-4-异丙基苯甲醛，经wittig反应得到乙酯基保护的苯烯莫德，水解反应得到目标化合物苯烯莫德。该方法具有反应步骤短、反应条件温和、易于产业化等特点，能够满足苯烯莫德原料药的合成需求。

【技术实现步骤摘要】

本专利技术属于药物制备
，特别涉及一种抗牛皮癣药物苯烯莫德简便的制备方法。
技术介绍
苯烯莫德是新一代二苯乙烯类抗炎药物，可用于治疗多种重大自身免疫性疾病，如牛皮癣、发浓性结肠炎和多种过敏性疾病。苯烯莫德的剂型是乳膏，规格0.1g/10g。作为已被科技部列为“国家科技重大专项”一类新药项目，已于2009年9月8号获新药临床批件，目前正处于临床III期试验，预计不久的将来该药即将申报生产，获得生产批件，成为一个独特的、具有独立自主知识产权的抗牛皮癣药物。苯烯莫德化合物专利WO9503695由AGRO BIOTECH公司公开，最早开发拟用于抗真菌治疗。苯烯莫德是一种二苯乙烯类化合物，化学名为：(E)-3，5-二羟基-4-异丙基二苯乙烯。牛皮癣属于顽固性疾病，治疗时间可长达数年，苯烯莫德原料药的需求量巨大，故开发出简便的、具有大生产规模的原料药生产工艺是该药物上市后销售的有力保障。中国专利技术专利CN201110439818专利公布了一条合成工艺，它以3，5-二甲氧基苯甲酸甲酯为起始原料，通过傅克异丙基化、水解、还原、氯代、膦酸酯化、
wittig乙烯化和脱甲基等反应，最终生成苯烯莫德，其工艺路线如下上述合成方法存在反应条件恶劣、杂质难以控制等方面的明显缺点，如第一步傅克反应苯环上异丙基时，容易在2位接上异丙基，形成位置异构体的风险；第二步反应硼氢化钾容易引起爆炸，第三步反应氯化亚砜的使用对设备的腐蚀性较强、最后一步脱甲基时用到甲苯、吡啶等环境不友好的二类溶剂，要求精制次数过多，并且原料药溶剂残留难以控制等不足之处。因此，还需要新的苯烯莫德的原料药生产方法。
技术实现思路
针对现有苯烯莫德制备方法的技术缺陷，专利技术人经过创造性的劳动，最终提供了一种苯烯莫德的制备方法，其具有选自如下一种或多种优势：杂质少、反应条件温和、环境友好、周期短、易于产业化等。因此，本专利技术所要解决的技术问题是：提供一种新的苯烯莫德的制备方法。本专利技术的苯烯莫德的制备方法，其工艺路线之一如下：本专利技术的苯烯莫德的制备方法，包括如下步骤：(1)异丙基苯甲醛溴化得3，5-二溴-4-异丙基苯甲醛；(2)3，5-二溴-4-异丙基苯甲醛与甲醇钠反应得3，5-二甲氧基-4-异丙基苯甲醛；(3)3，5-二甲氧基-4-异丙基苯甲醛脱甲基得3，5-二羟基-4-异丙基苯甲醛；(4)3，5-二羟基-4-异丙基苯甲醛酯化得3，5-二烷基酯基-4-异丙基苯甲醛；(5)3，5-二烷基酯基-4-异丙基苯甲醛经witt i g反应得到乙酯基保护的苯烯莫德，水解得苯烯莫德，所述的烷基选自：甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、叔丁基。本专利技术优选的苯烯莫德的制备方法，所述的烷基选自甲基、乙基。更优选的，所述的烷基是乙基。本专利技术优选的苯烯莫德的制备方法，其中步骤(1)中溴化反应使用液溴，缓慢滴加，反应温度5-10℃，投料摩尔比4-异丙基苯甲醛∶溴＝1∶2.0-2.5，更优选的，投料摩尔比4-异丙基苯甲醛∶溴＝1∶2.5。本专利技术优选的苯烯莫德的制备方法，其中步骤(2)的3，5-二甲氧基-4-异丙基苯甲醛的制备在氮气保护下完成。本专利技术优选的苯烯莫德的制备方法，其中步骤(3)脱甲基在吡啶溶剂中完成，反应温度120-180℃。更优选的反应温度为150℃。本专利技术优选的苯烯莫德的制备方法，其中步骤(5)的Wittig反应在氮气保护下进行，叔丁醇钾的四氢呋喃混悬液缓慢加入，控制反应温度不高于50℃。根据前述苯烯莫德的制备方法，任选还包括精制步骤，所述的精制用乙酸乙酯-正己烷混合溶剂，可根据需要精制1-3次。本专利技术的苯烯莫德的制备方法，有效避免了2位的异丙基取代的位置异构体，并且选择乙酯基保护3，5位酚羟基，wittig反应后加入蒸馏水，较为简单的水解后得到苯烯莫德，整条合成路线均是较为温和的反应条件，易于操作，杂质的产生较少和易于实现生产的有效控制。具体实施方式以下结合具体实施例进一步说明本专利技术，必须申明的是，这些实施例仅仅是说明性的，不以任何方式限制本专利技术的范围。实施例一：3，5-二溴-4-异丙基苯甲醛的制备100L反应釜内加入4-异丙基苯甲醛20.0kg(市售，134.95mol)，开启搅拌，冰盐浴下控制反应温度10℃左右，缓慢滴加液溴53.91kg(337.37mol)。滴加完毕后继续保持反应温度5-10℃反应2小时。放出溶液，加入蒸馏水50L，析出大量浅黄色固体，离心甩滤，蒸馏水洗涤多次，真空烘干得到淡黄色固体33.69kg，摩尔收率81.6％。实施例二：3，5-二甲氧基-4-异丙基苯甲醛的制备100L反应釜内加入DMF20L、3，5-二溴-4-异丙基苯甲醛20.0kg(65.36mol)和碘化亚铜1kg，开启搅拌使溶解，加入40％甲醇钠的甲醇溶液35kg，反应釜内抽真空并充入氮气，连续置换三次使完全，90℃下反应3小时，反应完全后停
止反应。蒸出甲醇，冷却至室温，放出反应液至冰水浴中，析出大量黄色固体，用6N盐酸调节pH至4-5，甩滤，滤饼用乙酸乙酯溶解后，过滤，滤液蒸馏水萃取分离，蒸去乙酸乙酯后得到黄色固体，真空烘干得到3，5-二甲氧基-4-异丙基苯甲醛12.63kg，摩尔收率92.8％。实施例三：3，5-二羟基-4-异丙基苯甲醛的制备100L反应釜内加入无水吡啶20kg和3，5-二甲氧基-4-异丙基苯甲醛10kg(55.49mol)，开启搅拌，升温150℃下反应5小时，反应完全后蒸出吡啶，降至室温，加入乙酸乙酯50L，加入蒸馏水20L，2N盐酸调pH至4-5，萃取分离，蒸馏水再萃取两次，干燥，蒸去乙酸乙酯得到淡黄色固体，真空烘干得到淡黄色8.61kg，摩尔收率86.2％。实施例四：3，5-二乙酯基-4-异丙基苯甲醛的制备50L反应釜内加入醋酐20kg和3，5-二羟基-4-异丙基苯甲醛8.0kg(44.39mol)，开启搅拌使溶解，100℃下反应5小时，反应完全后停止反应。降至室温，加入蒸馏水20L，析出固体，过滤，蒸馏水洗涤多次，真空烘干，得到淡黄色固体10.99kg，摩尔收率93.7％。实施例五：苯烯莫德的制备100L反应釜内加入无水四氢呋喃20L、3，5-二乙酯基-4-异丙基苯甲醛10kg(37.84mol)和苄基膦酸二乙酯8.64kg(市售，37.84mol)，开启搅拌，反应釜内抽真空并充入氮气，连续置换三次使完全，滴加叔丁醇钾和无水四氢呋喃的混悬溶液(4.25kg∶20L)，控制反应温度不高于50℃，滴加完毕，继续反应2小时，反应完全后，加入5kg叔丁醇钾5kg和蒸馏水30L，60℃反应2小时，蒸去四氢呋喃，加入50L乙酸乙酯，萃取分离，蒸馏水洗涤pH至7，蒸去乙酸乙酯，得到淡黄色固体，用乙酸乙酯-正己烷混合溶剂重结晶两次，真空烘干得到
白色固体8.88kg，摩尔收率92.3％。本文档来自技高网...

【技术保护点】
苯烯莫德的制备方法，包括如下步骤：(1)异丙基苯甲醛溴化得3，5‑二溴‑4‑异丙基苯甲醛；(2)3，5‑二溴‑4‑异丙基苯甲醛与甲醇钠反应得3，5‑二甲氧基‑4‑异丙基苯甲醛；(3)3，5‑二甲氧基‑4‑异丙基苯甲醛脱甲基得3，5‑二羟基‑4‑异丙基苯甲醛；(4)3，5‑二羟基‑4‑异丙基苯甲醛酯化得3，5‑二烷基酯基‑4‑异丙基苯甲醛；(5)3，5‑二烷基酯基‑4‑异丙基苯甲醛经wittig反应得到乙酯基保护的苯烯莫德，水解得苯烯莫德，所述的烷基选自：甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、叔丁基。

【技术特征摘要】
1.苯烯莫德的制备方法，包括如下步骤：(1)异丙基苯甲醛溴化得3，5-二溴-4-异丙基苯甲醛；(2)3，5-二溴-4-异丙基苯甲醛与甲醇钠反应得3，5-二甲氧基-4-异丙基苯甲醛；(3)3，5-二甲氧基-4-异丙基苯甲醛脱甲基得3，5-二羟基-4-异丙基苯甲醛；(4)3，5-二羟基-4-异丙基苯甲醛酯化得3，5-二烷基酯基-4-异丙基苯甲醛；(5)3，5-二烷基酯基-4-异丙基苯甲醛经wittig反应得到乙酯基保护的苯烯莫德，水解得苯烯莫德，所述的烷基选自：甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、叔丁基。2.根据1的苯烯莫德的制备方法，其特征在于：所述的烷基选自甲基、乙基；更优选的，所述的烷基是乙基。3.根据1或2的苯烯...

【专利技术属性】
技术研发人员：张亚，
申请(专利权)人：上海复星医药产业发展有限公司，
类型：发明
国别省市：上海;31