三氟甲基吡唑基胍F1F0-ATP酶抑制剂及其治疗用途制造技术

本发明专利技术提供抑制F1F0‑ATP酶的三氟甲基吡唑基胍化合物以及使用三氟甲基吡唑基胍化合物作为治疗剂以治疗医学障碍，比如免疫障碍，炎性病症，或癌症的方法。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】相关申请的交叉引用本申请要求2013年12月10日提交的美国临时专利申请序号61/914，085以及2014年4月15日提交的美国临时专利申请序号61/979，619的利益以及优先权；其各自的内容通过援引并入本文。专利
本专利技术提供一种F1F0-ATP酶(例如，线粒体F1F0-ATP酶)的抑制剂和它们的治疗用途。特别地，本专利技术提供抑制F1F0-ATP酶的三氟甲基吡唑基胍化合物以及使用三氟甲基吡唑基胍化合物作为治疗剂治疗许多医学病症的方法。专利技术背景多细胞生物体发挥对细胞数量的精确控制。在细胞增殖和细胞死亡之间的平衡实现这种内稳态。细胞死亡经坏死或通过自杀形式的细胞死亡，称为细胞凋亡,发生在几乎每种类型的脊椎动物细胞中。凋亡由引起共同、基因上的程序性死亡机制的各种胞外或胞内信号触发。多细胞生物体利用细胞凋亡来指导受损的或不必要的细胞为了生物体的益处而破坏它们自己。因此，细胞凋亡过程的控制对于正常发育是非常重要的，例如，手指和脚趾的胚胎发育需要通过细胞凋亡，受控的去除过量的互连组织，正如大脑内神经突触的形成。类似地，受控的细胞凋亡负责月经开始时子宫(子宫内膜)内衬的脱落。虽然细胞凋亡在组织雕刻和正常细胞维持中起重要作用，它也是防御威胁生物体健康的细胞和入侵者(例如，病毒)的初级防御的组成。许多疾病与细胞凋亡的细胞死亡失调有关。已经建立了在异常细胞凋亡的调节和各种肿瘤、自身免疫和病毒疾病的致病性之间的因果关系模型。例如，在细胞介导的免疫应答中，效应细胞(例如，细胞毒性T淋巴细胞(”CTLs”))通过诱导感染的细胞经历凋亡破坏病毒感染的细胞。随后，当不再需要效应细胞时，该生物体依赖于细胞凋亡过程破坏效应细胞。通过CTL在彼此甚至它们本身中诱导细胞凋亡，自身免疫通常被阻止。在该过程中的缺陷与各种免疫性疾病，比如红斑狼疮和类风湿性关节炎相关。多细胞生物体还利用细胞凋亡指导受损的细胞核酸(例如，DNA)在癌变前破坏其自身。一些致癌病毒通过重编程感染的(转化的)细胞以中止正常的细胞凋亡过程来克服这种安全措施。例如，几种人乳头瘤病毒(HPV)已经牵涉通过产生能使p53细胞凋亡启动子失活的蛋白质(E6)，抑制转化的细胞的细胞凋亡的去除引起宫颈癌。类似地，埃-巴二氏(Epstein-Barr)病毒(EBV)，单核细胞增多症和伯基特淋巴瘤的病原体，重编程感染的细胞以产生防止异常细胞的正常细胞凋亡去除的蛋白质，因此，允许癌变的细胞增殖并在生物体中扩散。还有其他病毒破坏性地操纵细胞的细胞凋亡器而不直接导致癌症发展。例如，在被人免疫缺陷病毒(HIV)感染的个体中免疫系统的破坏被认为是通过感染的CD4+T细胞(约1/100，000)，指导未感染的姐妹细胞经历细胞凋亡而发展的。某些由非病毒方式引起的癌症也已经通过细胞凋亡建立起逃避破坏的机制。黑色素瘤细胞，例如，通过抑制基因编码Apaf-1的表达避免细胞凋亡。其他癌细胞，尤其是肺和结肠癌细胞，分泌抑制CTL介导的清除异常细胞的引发的高水平可溶性诱饵分子。细胞凋亡器的错误调节也已经牵涉各种变性病症和血管疾病。细胞凋亡过程及其细胞机制受控的调节对于多细胞生物体的存活是重要的。一般地，发生在细胞中的生化变化以有序的队列指导经历细胞凋亡发生。但是，如上所示，细胞凋亡调节缺陷可以导致在生物体中的严重有害影响。存在改进组合物和方法的需求，所述组合物和方法用于在遭受疾病和病症折磨的受试者中调节细胞凋亡过程，所述疾病和病症的特征在于这些过程(例如，病毒感染，过度增殖性自身免疫性障碍，慢性炎症病症，和癌症)的错误调节。本专利技术解决了该需求并提供了其他相关的优点。专利技术概述本专利技术提供抑制F1F0-ATP酶(例如，线粒体F1F0-ATP酶)的三氟甲基吡唑基胍化合物，包含三氟甲基吡唑基胍化合物的药物组合物，以及使用这样的化合物和药物组合物治疗许多医学病症的方法。本专利技术部分地涉及发现具有令人惊奇的优异的药物性质的组合物。例如，令人惊奇的发现化合物3-氯-N-(((3-氯-5-氟苯基)氨基)((5-(三氟甲基)-1H-吡唑-3-基)氨基)亚甲基)苯甲酰胺(化合物1)与3-氯-N-(((3-氯苯基)氨基)((5-(三氟甲基)-1H-吡唑-3-基)氨基)亚甲基)苯甲酰胺(化合物2)相比具有减少的脱靶(off-target)效应。例如，惊奇的发现化合物1比化合物2针对细胞色素P450 2D6酶效力低约三倍。化合物1针对细胞色素P450 2D6酶减少的效力改善了化合物在服用额外药物的患者中的安全特性，或作为与化合物1的结合疗法的一部分以治疗本文所述医学障碍，或用于治疗不同的疾病。该组合物和方法的其他优点和益处描述在例如详细说明和实施例中。因此，本专利技术的一个方面提供了由式I表示的化合物族：或几何异构体或互变异构体；或前述任何的药学上可接受的盐或溶剂化物；其中R1是位于它所连接的苯基的间位或对位上的氯基团。本专利技术的另一个方面提供了由下式表示的化合物：或几何异构体或互变异构体；或前述任何的药学上可接受的盐。本专利技术的另一个方面提供了由下式表示的化合物：或几何异构体或互变异构体；或前述任何的溶剂化物。本专利技术也提供晶体形式的化合物。例如，本专利技术的一个方面提供结晶化合物3-氯-N-(((3-氯-5-氟苯基)氨基)((5-(三氟甲基)-1H-吡唑-3-基)氨基)亚甲基)苯甲酰胺。在某些实施方式中，结晶化合物3-氯-N-(((3-氯-5-氟苯基)氨基)((5-(三氟甲基)-1H-吡唑-3-基)氨基)亚甲基)苯甲酰胺是多晶型I，其显示出包含以下衍射角度(2θ)的峰的X-射线粉末衍射图：6.2±0.2，7.1±0.2，9.4±0.2，10.7±0.2，15.6±0.2，19.0±0.2，20.0±0.2，和25.2±0.2。在某些其他实施方式中，结晶化合物3-氯-N-(((3-氯-5-氟苯基)氨基)((5-(三氟甲基)-1H-吡唑-3-基)氨基)亚甲基)苯甲酰胺是多晶型II，其显示出包含以下衍射角度(2θ)的峰的X-射线粉末衍射图：6.3±0.2，7.3±0.2，11.0±0.2，12.8±0.2，16.9±0.2，19.2±0.2，20.6±0.2，22.2±0.2，25.7±0.2，26.0±0.2，和35.7±0.2。本专利技术另一个方面提供结晶化合物3-氯-N-(((3-氯-5-氟苯基)氨基)((5-(三氟甲基)-1H-吡唑-3-基)氨基)亚甲基)苯甲酰胺丙酮溶剂化物。在某些实施方式中，结晶化合物3-氯-N-(((3-氯-5-氟苯基)氨基)((5-(三氟甲基)-1H-吡唑-3-基)氨基)亚甲基)苯甲酰胺丙酮溶剂化物，显示出包含在以下衍射角度(2θ)的峰的X-射线粉末衍射图：6.2±0.2，8.3±0.2，14.7±0.2，17.5±0.2，17.9±0.2，18.5±0.2，20.2±0.2，20.9±0.2，23.5±0.2，和25.9±0.2。前述化合物可以出现在包含本文所述化合物和药学上可接受的载体的药物组合物中。本专利技术的另一个方面提供治疗遭受医学障碍的受试者的方法。该方法包括向受试者给药治疗有效量的一种或多种本文所述三氟甲基吡唑基胍化合物，例如，式I的化合物或一种本文所述晶型，为了改善障碍的症状。大量障碍可以用本文本文档来自技高网...

【技术保护点】
由式I表示的化合物:或几何异构体或互变异构体；或前述任何的药学上可接受的盐或溶剂化物；其中R1是位于它所连接的苯基的间位或对位上的氯基团。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2013.12.10 US 61/914,085;2014.04.15 US 61/979,6191.由式I表示的化合物:或几何异构体或互变异构体；或前述任何的药学上可接受的盐或溶剂化物；其中R1是位于它所连接的苯基的间位或对位上的氯基团。2.权利要求1的化合物，其中所述化合物是式I的化合物或几何异构体或互变异构体，或前述任何的药学上可接受的盐。3.权利要求1的化合物，其中所述化合物是溶剂化物形式。4.权利要求1的化合物，其中所述化合物由下式表示:或几何异构体或互变异构体；前述任何的药学上可接受的盐。5.权利要求1的化合物，其中所述化合物由下式表示：或几何异构体或互变异构体；或前述任何的溶剂化物。6.权利要求5的化合物，其中所述化合物是丙酮溶剂化物形式。7.权利要求1的化合物，其中所述化合物由下式表示:或几何异构体或互变异构体。8.权利要求1的化合物，其中所述化合物由下式表示:9.结晶化合物3-氯-N-(((3-氯-5-氟苯基)氨基)((5-(三氟甲基)-1H-吡唑-3-基)氨基)亚甲基)苯甲酰胺。10.权利要求9的结晶化合物，其中所述结晶化合物显示出包含在以下衍射角度(2θ)的峰的X-射线粉末衍射图：6.2±0.2，7.1±0.2，9.4±0.2，10.7±0.2，15.6±0.2，19.0±0.2，20.0±0.2，和25.2±0.2。11.权利要求10的结晶化合物，其中在所述衍射角度(2θ)的所述峰的相对强度是至少30％。12.权利要求10的结晶化合物，其特征在于根据衍射角度2θ，平面间距离d，和相对强度(表示为对于最强峰的百分比)表示的以下的X-射线粉末衍射图：13.权利要求10的结晶化合物，其中所述X-射线粉末衍射图是基本上如图3显示。14.权利要求9-13中任一项的结晶化合物，其中所述结晶化合物具有由示差扫描量热法确定的范围从约157摄氏度至约161摄氏度的熔点开始。15.权利要求9-13中任一项的结晶化合物，其中所述结晶化合物具有由示差扫描量热法确定的在约159摄氏度的熔点开始。16.权利要求9-13中任一项的结晶化合物，其中所述结晶化合物具有基本上与图4显示相同的示差扫描量热法曲线。17.权利要求9的结晶化合物，其中所述结晶化合物显示出包含在以下衍射角度(2θ)的峰的X-射线粉末衍射图:6.3±0.2，7.3±0.2，11.0±0.2，12.8±0.2，16.9±0.2，19.2±0.2，20.6±0.2，22.2±0.2，25.7±0.2，26.0±0.2，和35.7±0.2。18.权利要求17的结晶化合物，其中在所述衍射角度(2θ)的所述峰的相对强度是至少15％。19.权利要求17的结晶化合物，其特征在于根据衍射角度2θ，平面间距离d，和相对强度(表示为对于最强峰的百分比)表示的以下X-射线粉末衍射图:20.权利要求17的结晶化合物，其中所述X-射线粉末衍射图是基本上如图5显示的。21.权利要求17-20中任一项的结晶化合物，其中所述结晶化合物具有由示差扫描量热法确定的范围从约158摄氏度至约165摄氏度的熔点开始。22.权利要求17-20中任一项的结晶化合物，其中所述结晶化合物具有基本上与图6显示相同的示差扫描量热法曲线。23.结晶化合物3-氯-N-(((3-氯-5-氟苯基)氨基)((5-(三氟甲基)-1H-吡唑-3-基)氨基)亚甲基)苯甲酰胺丙酮溶剂化物，显示出包含在以下衍射角度(2θ)的峰的X-射线粉末衍射图:6.2±0.2，8.3±0.2，14.7±0.2，17.5±0.2，17.9±0.2，18.5±0.2，20.2±0.2，20.9±0.2，23.5±0.2，和25.9±0.2。24.权利要求23的结晶化合物，其中在所述衍射角度(2θ)...

【专利技术属性】
技术研发人员：A·R·赫德，C·B·泰勒，J·王，P·周，
申请(专利权)人：莱斯拉公司，
类型：发明
国别省市：美国;US