螺-噁唑酮制造技术

本发明专利技术提供用作V1a受体调节剂，并且尤其是用作V1a受体拮抗剂的螺‑唑酮，其制备，含有其的药物组合物和其作为药物的用途。本发明专利技术的化合物可用作在血管升压素的不适当分泌、焦虑、抑郁症、强迫症、自闭症谱系障碍、精神分裂症、攻击行为和相移睡眠障碍，尤其是时差综合症的病症中外周和中枢地起作用的治疗剂。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】本专利技术提供充当V1a受体调节剂，并且特别是充当V1a受体拮抗剂的螺-唑酮，其制备，含有其的药物组合物及其作为药物的用途。本专利技术的化合物可以用作在血管升压素的不适当分泌(inappropriatesecretionofvasopressin)、焦虑(anxiety)、抑郁症(depressivedisorders)、强迫症(obsessivecompulsivedisorder)、自闭症谱系障碍(autisticspectrumdisorders)、精神分裂症(schizophrenia)、攻击行为(aggressivebehavior)和相移睡眠障碍(phaseshiftsleepdisorders)，特别是时差综合症(jetlag)的病症中外周和中枢地起作用的治疗剂。
本专利技术提供式I的化合物，或其药用盐其中取代基和变量如以下和权利要求中所述。本专利技术的化合物是V1a受体拮抗剂，其可用于治疗自闭症谱系障碍。
技术介绍
已知有三种血管升压素受体，它们都属于I类G-蛋白偶联受体。V1a受体在脑、肝、血管平滑肌、肺、子宫和睾丸中表达，V1b或V3受体在脑和脑垂体中表达，V2受体在肾中表达，其中它调节水再吸收和介导血管升压素的抗利尿作用(Robben等)1。因此，在V2受体处具有活性的化合物可以导致对血液体内稳态的副作用。催产素受体涉及血管升压素受体家族并介导神经激素催产素在脑和外周中的作用。催产素被认为具有中枢抗焦虑作用(Neumann)2。中枢催产素受体拮抗作用因此可能导致致焦虑作用，这被认为是不期望的副作用。在脑中，血管升压素作为神经调质并且在应激期间在扁桃体中升高(Ebner等)3。已知的是，应激性生活事件可以引发重症抑郁和焦虑(Kendler等)4并且这二者具有非常高的复合病变，其中焦虑经常在重症抑郁之前(Regier等)5。V1a受体广泛地表达于脑中并且尤其是在边缘区域如扁桃体、侧间隔和海马中，它们在调节焦虑中起重要作用。事实上，V1a敲除小鼠显示出在十字迷宫、开放场地和亮暗箱中的焦虑行为减少(Bielsky等)6。利用在隔膜中的反义寡核苷酸注射下调V1a受体也引起焦虑行为减少(Landgraf等)7。血管升压素或V1a受体也涉及其他神经心理疾病：遗传研究将人V1a受体的启动子中的序列多态性与自闭症谱系障碍联系起来(Yirmiya等)8，血管升压素的鼻内给药表明影响人类雄性的攻击性(Thompson等)9，并且发现血管升压素水平在精神分裂症患者(Raskind等)10和患有强迫症的患者(Altemus等)11中升高。自闭症谱系障碍(ASD)是一种在临床上异源的病症，其表征为社交和语言的缺陷。ASD包括多种异常，包括真的不能组织情感关系，互相社交、语言和非语言沟通中的行为反常，与刻板的运动和重复性玩耍相关联的对周围环境的有限兴趣(Bourreau等，2009)12。至今的研究显示可能涉及遗传诱因，但是也需要考虑环境因素(Bourgeron，2009)13。目前没有有效的针对ASD的生物学/药物疗法。交叉上核(suprachiasmaticnucleus，SCN)是调节生理节奏的身体的内在时钟并且已知富含于血管升压素神经元中(Kalsbeek等，2010)14，以24h生理节奏产生并释放血管升压素(Schwartz等，1983)15。血管升压素对生理节奏的主要调节作用未能被现有技术证明。Brattleboro大鼠，一种由于点突变而天生缺乏血管升压素的大鼠种系，在其生理节奏方面没有明显的缺陷(Groblewski等，1981)16。在仓鼠SCN中直接注射血管升压素对生理节奏相移没有影响(Albers等，1984)17。相反地，证明血管升压素受体以更微妙的方式调节生理节奏时钟。Yamaguchi等(2013)18证明V1a敲除的和V1a/V1b双敲除的小鼠在生理节奏相位提前或相位延迟后(模仿人的时差综合症的实验)显示对新的明/暗周期的更快的再适应(reentrainment)。在通过迷你泵直接在SCN上长期施用V1a和V1b小分子拮抗剂的混合物后获得相同的结果。专利技术详述本专利技术的目的是式I化合物和它们的药用盐，上述化合物的制备，含有它们的药物和它们的制备，以及上述化合物在与V1a受体的调节，并且特别是与V1a受体拮抗相关的疾病和病症的治疗性和/或预防性治疗中的用途。本专利技术的另外的目标是提供V1a受体的选择性抑制剂，因为预期对于V1a受体的选择性提供了低的导致如上面讨论的不希望的与脱靶相关的副作用的可能性。本说明书中使用的一般术语的以下定义不管所讨论术语是单独还是与其他基团组合出现都适用。术语″C1-6-烷基″，单独或与其他基团组合，代表可以是直链烃基或具有单个或多个分支的支链烃基，其中烷基通常包含1至6个碳原子，例如甲基(Me)，乙基(Et)，丙基，异丙基(i-丙基)，正丁基，异丁基(i-丁基)，2-丁基(仲丁基)，叔丁基(tert-丁基)、异戊基、2-乙基-丙基、1，2-二甲基-丙基等。特别的“C1-6-烷基”具有1至4个碳原子(“C1-4-烷基”)。一个具体的基团是甲基。术语“卤素-C1-6-烷基”，单独或与其他基团组合，是指如本文所限定的C1-6-烷基，其被一个或多个卤素，特别地1-5个卤素，更特别地1-3个卤素(“卤素-C1-3-烷基”)，具体地1个卤素或3个卤素取代。特别的卤素是氟。特别的“卤素-C1-6-烷基”是“氟-C1-6-烷基”。实例有CH2F、CHF2和CF3。术语“羟基”，单独或与其他基团组合，是指-OH。术语″卤素″，单独或与其他基团组合，表示氯(Cl)、碘(I)、氟(F)和溴(Br)。术语″C1-6-烷氧基″，单独或与其他基团组合，代表-O-C1-6-烷基，其可以是直链或支链的，具有单个或多个分支，其中烷基通常包含1至6个碳原子，例如，甲氧基(OMe，MeO)、乙氧基(OEt)、丙氧基，异丙氧基(i-丙氧基)、正丁氧基、异丁氧基(iso-丁氧基)、2-丁氧基(仲丁氧基)、叔丁氧基(tert-丁氧基)、异戊氧基(i-戊氧基)等。特别的“C1-6-烷氧基”具有1至4个碳原子(“C1-4-烷氧基”)。一个具体基团是OMe。术语″药用盐″是指适合于与人类和动物的组织接触使用的盐。与无机和有机酸的合适的盐的实例是，但是不限于乙酸、柠檬酸、甲酸、富马酸、盐酸、乳酸、马来酸、苹果酸、甲磺酸、硝酸、磷酸、对甲苯磺酸、琥珀酸、硫酸、硫磺酸、酒石酸、三氟乙酸等。特别的酸是甲酸、三氟乙酸和盐酸。特别是盐酸、三氟乙酸和富马酸。...

【技术保护点】
式I的化合物，其中X1是C‑R1或N；X2是C‑R1或N；X3是C‑R1或N；X4是C‑R1或N；其中X1、X2、X3和X4中仅一个是N；R1各自独立地选自由以下各项组成的组：氢、卤素、羟基、C1‑6‑烷基和C1‑6‑烷氧基；R2选自由以下各项组成的组：H和C1‑6‑烷基；R3选自由以下各项组成的组：H和C1‑6‑烷基；或R2和R3在一起是＝O；Y1是C‑R4或N；Y2是C‑R4或N；Y3是C‑R4或N；Y4是C‑R4或N；其中Y1、Y2、Y3和Y4中仅一个是N；R4各自独立地选自由以下各项组成的组：氢、卤素、卤素‑C1‑6‑烷基、羟基、C1‑6‑烷基、C1‑6‑烷氧基和Si(C1‑6‑烷基)3；m是1、2或3；并且n是0或1；或其药用盐。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2013.12.19 EP 13198604.41.式I的化合物，
其中
X1是C-R1或N；
X2是C-R1或N；
X3是C-R1或N；
X4是C-R1或N；
其中X1、X2、X3和X4中仅一个是N；
R1各自独立地选自由以下各项组成的组：氢、卤素、羟基、C1-6-烷基和C1-6-烷氧基；
R2选自由以下各项组成的组：H和C1-6-烷基；
R3选自由以下各项组成的组：H和C1-6-烷基；
或R2和R3在一起是＝O；
Y1是C-R4或N；
Y2是C-R4或N；
Y3是C-R4或N；
Y4是C-R4或N；
其中Y1、Y2、Y3和Y4中仅一个是N；
R4各自独立地选自由以下各项组成的组：氢、卤素、卤素-C1-6-烷基、羟基、C1-6-烷基、
C1-6-烷氧基和Si(C1-6-烷基)3；
m是1、2或3；并且
n是0或1；
或其药用盐。
2.根据权利要求1所述的化合物，其中
X1是C-H或N；
X2是C-R1或N；
X3是C-R1；
X4是C-H或N；
其中X1、X2、X3和X4中仅一个是N；
R1各自独立地选自由以下各项组成的组：氢、卤素、羟基和C1-6-烷基；
R2选自由以下各项组成的组：H和C1-6-烷基；
R3选自由以下各项组成的组：H和C1-6-烷基；
或R2和R3在一起是＝O；
Y1是C-H或N；
Y2是C-R4或N；
Y3是C-R4或N；
Y4是C-H或N；
其中Y1、Y2、Y3和Y4中仅一个是N；
R4各自独立地选自由以下各项组成的组：氢、卤素、羟基和C1-6-烷基；
m是1；并且
n是1。
3.根据权利要求1至2中任一项所述的化合物，其中
X1、X2、X3和X4各自是CH；
R2和R3各自是H；
m和n各自是1；
Y1和Y4各自是CH；并且
Y2和Y3各自是CF。
4.根据权利要求1至2中任一项所述的化合物，其中
X1、X2和X3各自是CH并且X4是N；
R2和R3各自是C1-6-烷基；
m和n各自是1；并且
Y1、Y2、Y3和Y4各自是CH。
5.根据权利要求1所述的式I的化合物的中间体，其中，
X1是C-R1；
X2是C-R1；
X3是C-R1；
X4是NO；
R1各自独立地选自由以下各项组成的组：氢、卤素、羟基、C1-6-烷基和C1-6-烷氧基；
R2选自由以下各项组成的组：H和C1-6-烷基；
R3选自由以下各项组成的组：H和C1-6-烷基；
或R2和R3在一起是＝O；
Y1是C-R4或N；
Y2是C-R4或N；
Y3是C-R4或N；
Y4是C-R4或N；
其中Y1、Y2、Y3和Y4中仅一个是N；
R4各自独立地选自由以下各项组成的组：氢、卤素、卤素-C1-6-烷基、羟基、C1-6-烷基、
C1-6-烷氧基和Si(C1-6-烷基)3；
m是1、2或3；并且
n是0或1；
或其药用盐。
6.根据权利要求5所述的式I的化合物的中间体，其中
X1、X2和X3各自是CH并且X4是NO；
R2和R3各自是C1-6-烷基；
m和n各自是1；并且
Y1、Y2、Y3和Y4各自是CH。
7.根据权利要求5所述的式I的化合物的中间体，其中
X1、X2和X3各自是CH并且X4是NO；
R2和R3各自是H；
m和n各自是1；并且
Y1、Y2、Y3和Y4各自是CH。
8.如权利要求1至7中任一项所定义的式I的化合物，其选自由以下各项组成的组：
(1R)-2′-(1′H，3H-螺[2-苯并呋喃-1，4′-哌啶]-1′-基)-2，3-二氢-4′H-螺[茚-1，5′-
[1，3]唑]-4′-酮，
(1S)-2′-(1′H，3H-螺[2-苯并呋喃-1，4′-哌啶]-1′-基)-2，3-二氢-4′H-螺[茚-1，5′-
[1，3]唑]-4′-酮，
1′-(4′-氧代-1，3-二氢-4′H-螺[茚-2，5′-[1，3]唑]-2′-基)-3H-螺[2-苯并呋喃-1，
4′-哌啶]-3-酮，
1′-(4′-氧代-3，4-二氢-1H，4′H-螺[萘-2，5′-[1，3]唑]-2′-基)-1′H，3H-螺[2-苯并
呋喃-1，4′-哌啶]-3-酮，
1′-(4′-氧代-3，4-二氢-2H，4′H-螺[萘-1，5′-[1，3]唑]-2′-基)-3H-螺[2-苯并呋
喃-1，4′-哌啶]-3-酮，
1′-(5，6-二氟-4′-氧代-1，3-二氢-4′H-螺[茚-2，5′-[1，3]唑]-2′-基)-3H-螺[2-苯
并呋喃-1，4′-哌啶]-3-酮，
1′-(5，6-二羟基-4′-氧代-1，3-二氢-4′H-螺[茚-2，5′-[1，3]唑]-2′-基)-3H-螺[2-
苯并呋喃-1，4′-哌啶]-3-酮，
1′-(5，6-二甲氧基-4′-氧代-1，3-二氢-4′H-螺[茚-2，5′-[1，3]唑]-2′-基)-3H-螺
[2-苯并呋喃-1，4′-哌啶]-3-酮，
1′-(5，6-二甲基-4′-氧代-1，3-二氢-4′H-螺[茚-2，5′-[1，3]唑]-2′-基)-3H-螺[2-
苯并呋喃-1，4′-哌啶]-3-酮，
1′-(5-羟基-4′-氧代-1，3-二氢-4′H-螺[茚-2，5′-[1，3]唑]-2′-基)-3H-螺[2-苯并
呋喃-1，4′-哌啶]-3-酮，
1′-(5-甲氧基-4′-氧代-1，3-二氢-4′H-螺[茚-2，5′-[1，3]唑]-2′-基)-3H-螺[2-苯
并呋喃-1，4′-哌啶]-3-酮，
1′-(5-甲基-4′-氧代-1，3-二氢-4′H-螺[茚-2，5′-[1，3]唑]-2′-基)-3H-螺[2-苯并
呋喃-1，4′-哌啶]-3-酮，
1′-[(2R)-4′-氧代-3，4-二氢-1H，4′H-螺[萘-2，5′-[1，3]唑]-2′-基]-1′H，3H-螺
[2-苯并呋喃-1，4′-哌啶]-3-酮，
1′-[(2R)-5-甲基-4′-氧代-1，3-二氢-4′H-螺[茚-2，5′-[1，3]唑]-2′-基]-3H-螺
[2-苯并呋喃-1，4′-哌啶]-3-酮，
1′-[(2S)-4′-氧代-3，4-二氢-1H，4′H-螺[萘-2，5′-[1，3]唑]-2′-基]-1′H，3H-螺
[2-苯并呋喃-1，4′-哌啶]-3-酮，
1′-[(2S)-5-甲基-4′-氧代-1，3-二氢-4′H-螺[茚-2，5′-[1，3]唑]-2′-基]-3H-螺
[2-苯并呋喃-1，4′-哌啶]-3-酮，
2′-(1′H，3H-螺[2-苯并呋喃-1，4′-哌啶]-1′-基)-1，3-二氢-4′H-螺[茚-2，5′-[1，3]
唑]-4′-酮，
2′-(1′H，3H-螺[2-苯并呋喃-1，4′-哌啶]-1′-基)-3-(三氟甲基)-5，7-二氢-4′H-螺
[环戊二烯并[c]吡啶-6，5′-[1，3]唑]-4′-酮，
2′-(1′H，3H-螺[2-苯并呋喃-1，4′-哌啶]-1′-基)-3，4-二氢-2H，4′H-螺[萘-1，5′-[1，
3]唑]-4′-酮，
2′-(1′H，3H-螺[2-苯并呋喃-1，4′-哌啶]-1′-基)-3，4-二氢-1H，4′H-螺[萘-2，5′-[1，
3]唑]-4′-酮，
2′-(1′H，3H-螺[2-苯并呋喃-1，4′-哌啶]-1′-基)-5-(三甲代甲硅烷基)-1，3-二氢-4′
H-螺[茚-2，5′-[1，3]唑]-4′-酮，
2′-(1′H，3H-螺[2-苯并呋喃-1，4′-哌啶]-1′-基)-5，7-二氢-4′H-螺[环戊二烯并[b]
吡啶-6，5′-[1，3]唑]-4′-酮，
2′-(2-羟基-7，7-二甲基-1′H，7H-螺[呋喃并[3，4-b]吡啶-5，4′-哌啶]-1′-基)-1，3-
二氢-4′H-螺[茚-2，5′-[1，3]唑]-4′-酮，
2′-(2-甲基-1′H，5H-螺[呋喃并[3，4-b]吡啶-7，4′-哌啶]-1′-基)-1，3-二氢-4′H-螺
[茚-2，5′-[1，3]唑]-4′-酮，
2′-(2-甲基-1′H，7H-螺[呋喃并[3，4-b]吡啶-5，4′-哌啶]-1′-基)-1，3-二氢-4′H-螺
[茚-2，5′-[1，3]唑]-4′-酮，
2′-(3，3-二甲基-1′H，3H-螺[2-苯并呋喃-1，4′-哌啶]-1′-基)-1，3-二氢-4′H-螺[茚-
2，5′-[1，3]唑]-4′-酮，
2′-(3-羟基-7，7-二甲基-1′H，7H-螺[呋喃并[3，4-b]吡啶-5，4′-哌啶]-1′-基)-1，3-
二氢-4′H-螺[茚-2，5′-[1，3]唑]-4′-酮，
2′-(3-甲基-1′H，5H-螺[呋喃并[3，4-b]吡啶-7，4′-哌啶]-1′-基)-1，3-二氢-4′H-螺
[茚-2，5′-[1，3]唑]-4′-酮，
2′-(3-甲基-1′H，7H-螺[呋喃并[3，4-b]吡啶-5，4′-哌啶]-1′-基)-1，3-二氢-4′H-螺
[茚-2，5′-[1，3]唑]-4′-酮，
2′-(4-甲基-1′H，3H-螺[2-苯并呋喃-1，4′-哌啶]-1′-基)-1，3-二氢-4′H-螺[茚-2，
5′-[1，3]唑]-4′-酮，
2′-(5，5-二甲基-1′H，5H-螺[呋喃并[3，4-b]吡啶-7，4′-哌啶]-1′-基)-1，3-二氢-4′
H-螺[茚-2，5′-[1，3]唑]-4′-酮，
2′-(6-甲基-1H，1′H-螺[呋喃并[3，4-c]吡啶-3，4′-哌啶]-1′-基)-1，3-二氢-4′H-螺
[茚-2，5′-[1，3]唑]-4′-酮，
2′-(6-甲基-1′H，3H-螺[呋喃并[3，4-c]吡啶-1，4′-哌啶]-1′-基)-1，3-二氢-4′H-螺
[茚-2，5′-[1，3]唑]-4′-酮，
2′-(7，7-二甲基-1′H，7H-螺[呋喃并[3，4-b]吡啶-5，4′-哌啶]-1′-基)-1，3-二氢-4′
H-螺[茚-2，5′-[1，3]唑]-4′-酮，
2′-(7，7-二甲基-1′H，7H-螺[呋喃并[3，4-b]吡啶-5，4′-哌啶]-1′-基)-5-甲氧基-1，
3-二氢-4′H-螺[茚-2，5′-[1，3]唑]-4′-酮，
2′-(7，7-二甲基-1′H，7H-螺[呋喃并[3，4-b]吡啶-5，4′-哌啶]-1′-基)-5-羟基-1，3-
二氢-4′H-螺[茚-2，5′-[1，3]唑]-4′-酮，
2′-(7，7-二甲基-1′H，7H-螺[呋喃并[3，4-b]吡啶-5，4′-哌啶]-1′-基)-4-甲氧基-1，
3-二氢-4′H-螺[茚-2，5′-[1，3]唑]-4′-酮，
2′-(7，7-二甲基-1′H，7H-螺[呋喃并[3，4-b]吡啶-5，4′-哌啶]-1′-基)-4-羟基-1，3-
二氢-4′H-螺[茚-2，5′-[1，3]唑]-4′-酮，
2′-(7，7-二甲基-1-氧化-1′H，7H-螺[呋喃并[3，4-b]吡啶-5，4′-哌啶]-1′-基)-1，3-
二氢-4′H-螺[茚-2，5′-[1，3]唑]-4′-酮，
2-甲基-1′-(4′-氧代-1，3-二氢-4′H-螺[茚-2，5′-[1，3]唑]-2′-基)-5H-螺[呋喃并
[3，4-b]吡啶-7，4′-哌啶]-5-酮，
2-甲基-1′-(4′-氧代-1，3-二氢-4′H-螺[茚-2，5′-[1，3]唑]-2′-基)-7H-螺[呋喃并
[3，4-b]吡啶-5，4′-哌啶]-7-酮，
2′-螺[5H-呋喃并[3，4-b]吡啶-7，4′-哌啶]-1′-基螺[茚满-2，5′-唑]-4′-酮，
2′-螺[7H-呋喃并[3，4-b]吡啶-5，4′-哌啶]-1′-基螺[茚满-2，5′-唑]-4′-酮，
3-(氯甲基)-2′-(1′H，3H-螺[2-苯并呋喃-1，4′-哌啶]-1′-基)-5，7-二氢-4′H-螺[环
戊二烯并[c]吡啶-6，5′-[1，3]唑]-4′-酮，
3-(二氟甲基)-2′-(1′H，3H-螺[2-苯并呋喃-1，4′-哌啶]-1′-基)-5，7-二氢-4′H-螺
[环戊二烯并[c]吡啶-6，5′-[1，3]唑]-4′-酮，
3-(氟甲基)-2′-(1′H，3H-螺[2-苯并呋喃-1，4′-哌啶]-1′-基)-5，7-二氢-4′H-螺[环
戊二烯并[c]吡啶-6，5′-[1，3]唑]-4′-酮，
3-甲基-1′-(4′-氧代-1，3-二氢-4′H-螺[茚-2，5′-[1，3]唑]-2′-基)-5H-螺[呋喃并
[3，4-b]吡啶-7，4′-哌啶]-5-酮，
3-甲基-1′-(4′-氧代-1，3-二氢-4′H-螺[茚-2，5′-[1，3]唑]-2′-基)-7H-螺[呋喃并
[3，4-b]吡啶-5，4′-哌啶]-7-酮，
3-甲基-2′-(1′H，3H-螺[2-苯并呋喃-1，4′-哌啶]-1′-基)-5，7-二氢-4′H-螺[环戊二
烯并[c]吡啶-6，5′-[1，3]唑]-4′-酮，
4-氯-1′-(4′-氧代-1，3-二氢-4′H-螺[茚-2，5′-[1，3]唑]-2′-基)-1H-螺[呋喃并
[3，4-c]吡啶-3，4′-哌啶]-1-酮，
4-氟-1′-(4′-氧代-1，3-二氢-4′H-螺[茚-2，5′-[1，3]唑]-2′-基)-3H-螺[2-苯并呋
喃-1，4′-哌啶]-3-酮，
4-甲基-1′-(4′-氧代-1，3-二氢-4′H-螺[茚-2，5′-[1，3]唑]-2′-基)-3H-螺[2-苯并
呋喃-1，4′-哌啶]-3-酮，
5，6-二氟-2′-(1′H，3H-螺[2-苯并呋喃-1，4′-哌啶]-1′-基)-1，3-二氢-4′H-螺[茚-2，
5′-[1，3]唑]-4′-酮，
5，6-二羟基-1′-(4′-氧代-1，3-二氢-4′H-螺[茚-2，5′-[1，3]唑]-2′-基)-3H-螺[2-
苯并呋喃-1，4′-哌啶]-3-酮，
5，6-二甲氧基-1′-(4′-氧代-1，3-二氢-4′H-螺[茚-2，5′-[1，3]唑]-2′-基)-3H-螺
[2-苯并呋喃-1，4′-哌啶]-3-酮，
5，6-二甲基-2′-(1′H，3H-螺[2-苯并呋喃-1，4′-哌啶]-1′-基)-1，3-二氢-4′H-螺[茚-
2，5′-[1，3]唑]-4′-酮，
5-溴-1′-(4′-氧代-1，3-二氢-4′H-螺[茚-2，5′-[1，3]唑]-2′-基)-3H-螺[2-苯并呋
喃-1，4′-哌啶]-3-酮，
5-氯-2′-(1′H，3H-螺[2-苯并呋喃-1，4′-哌啶]-1′-基)-1，3-二氢-4′H-螺[茚-2，5′-
[1，3]唑]-4′-酮，
5-氟-1′-(4′-氧代-1，3-二氢-4′H-螺[茚-2，5′-[1，3]唑]-2′-基)-3H-螺[2-苯并呋
喃-1，4′-哌啶]-3-酮，
5-氟-2′-(1′H，3H-螺[2-苯并呋喃-1，4′-哌啶]-1′-基)-1，3-二氢-4′H-螺[茚-2，5′-
[1，3]唑]-4′-酮，
5-羟基-1′-(4′-氧代-1，3-二氢-4′H-螺[茚-2，5′-[1，3]唑]-2′-基)-3H-螺[2-苯并
呋喃-1，4′-哌啶]-3-酮，
5-甲氧基-1′-(4′-氧代-1，3-二氢-4′H-螺[茚-2，5′-[1，3]唑]-2′-基)-3H-螺[2-苯
并呋喃-1，4′-哌啶]-3-酮，
5-甲基-1′-(4′-氧代-1，3-二氢-4′H-螺[茚-2，5′-[1，3]唑]-2′-基)-3H-螺[2-苯并
呋喃-1，4′-哌啶]-3-酮，
5-甲基-2′-(1′H，3H-螺[2-苯并呋喃-1，4′-哌啶]-1′-基)-1，3-二氢-4′H-螺[茚-2，
5′-[1，3]唑]-4′-酮，
6-氯-1′-(4′-氧代-1，3-二氢-4′H-螺[茚-2，5′-[1，3]唑]-2′-基)-3H-螺[2-苯并呋
喃-1，4′-哌啶]-3-酮，
6-氯-1′-(4′-氧代-1，3-二氢-4′H-螺[茚-2，5′-[1，3]唑]-2′-基)-1H-螺[呋喃并
[3，4-c]吡啶-3，4′-哌啶]-1-酮，
6-羟基-1′-(4′-氧代-1，3-二氢-4′H-螺[茚-2，5′-[1，3]唑]-2′-基)-3H-螺[2-苯并
呋喃-1，4′-哌啶]-3-酮，
6-甲氧基-1′-(4′-氧代-1，3-二氢-4′H-螺[茚-2，5′-[1，3]唑]-2′-基)-3H-螺[2-苯
并呋喃-1，4′-哌啶]-3-酮，
6-甲基-1′-(4′-氧代-1，3-二氢-4′H-螺[茚-2，5′-[1，3]唑]-2′-基)-3H-螺[2-苯并
呋喃-1，4′-哌啶]-3-酮，
6-甲基-1′-(4′-氧代-1，3-二氢-4′H-螺[茚-2，5′-[1，3]唑]-2′-基)-1H-螺[呋喃并
[3，4-c]吡啶-3，4′-哌啶]-1-酮，
6-甲基-1′-(4′-氧代-1，3-二氢-4′H-螺[茚-2，5′-[1，3]唑]-2′-基)-3H-螺[呋喃并
[3，4-c]吡啶-1，4′-哌啶]-3-酮，和
7-氟-1′-(4′-氧代-1，3-二氢-4′H-螺[茚-2，5′-[1，3]唑]-2′-基)-3H-螺[2-苯并呋
喃-1，4′-哌啶]-3-酮。
9.如权利要求1至8中任一项所定义的式I的化合物，其选自由以下各项组成的组：
(+)-2′-(1′H，3H-螺[2-苯并呋喃-1，4′-哌啶]-1′-基)-2，3-二氢-4′H-螺[茚-1，5′-
[1，3]唑]-4′-酮，
(-)-2′-(1′H，3H-螺[2-苯并呋喃-1，4′-哌啶]-1′-基)-2，3-二氢-4′H-螺[茚-1，5′-
[1，3]唑]-4′-酮，
1′-(4′-氧代-1，3-二氢-4′H-螺[茚-2，5′-[1，3]唑]-2′-基)-3H-螺[2-苯并呋喃-1，
4′-哌啶]-3-酮，
1’-(4’-氧代-3，4-二氢-1H，4’H-螺[萘-2，5’-[1，3]唑]-2’-基)-1’H，3H-螺[2-苯并
呋喃-1，4’-哌啶]-3-酮，
1′-(4′-氧代-3，4-二氢-2H，4′H-螺[萘-1，5′-[1，3]唑]-2′-基)-3H-螺[2-苯并呋
喃-1，4′-哌啶]-3-酮，
1′-(5，6-二氟-4′-氧代-1，3...

【专利技术属性】
技术研发人员：瓦莱丽·伦茨施米特，帕特里克·施耐德，科西莫·多伦特，伯恩哈德·法兴，
申请(专利权)人：豪夫迈·罗氏有限公司，
类型：发明
国别省市：瑞士;CH