用于通过增加HDL胆固醇水平治疗和/或预防疾病的基于甲基环糊精的组合物制造技术

本发明专利技术涉及包括具有0.05和1.5之间的摩尔取代度(MS)的至少一种甲基环糊精的药用组合物的新颖用途，用于治疗和/或预防可以通过HDL胆固醇水平的增加而治疗和/或预防的疾病。本发明专利技术还涉及其用于治疗和/或预防动脉粥样硬化或与动脉粥样化相关的并发症、和/或中枢神经系统疾病的用途。本发明专利技术的药用组合物还可以用于刺激循环的脂肪酸和甘油三酸脂水平的降低，并且用于减少或预防动脉粥样斑块。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】本专利技术涉及使可能增加个体内HDL胆固醇水平的药用组合物。更确切地说，本专利技术涉及药用组合物在可以通过HDL胆固醇水平的增加而治疗和/或预防的疾病的治疗和/或预防中的、或在动脉粥样硬化或与动脉粥样化相关的并发症、或中枢神经系统疾病的治疗和/或预防中的用途。专利技术的技术背景胆固醇是在多个生化过程中起到重要作用的固醇家族的脂质。它是通过插入磷脂之间，有助于动物细胞膜的稳定性并且有助于维持其结构的动物细胞膜的主要组分。确实，因为胆固醇防止脂肪酸结晶并且还降低对于水溶性分子的膜通透性，所以它通过防止其胶凝作用，稠化了细胞膜。通过插入细胞膜，胆固醇还允许作为对于功能蛋白的锚定必要的区域的脂筏的形成。此外，胆固醇还发现于神经元中，在那里它使得能够通过胞吐和因此而来的神经信息传播，实现神经递质合成。它直接涉及β-淀粉样肽的形成，并且因此涉及阿尔茨海默病的发病机制。也已经证明了动脉粥样硬化和阿尔茨海默病之间的关联(迈克尔西蒙斯(MikaelSimons)等人，“胆固醇耗尽抑制海马神经元中β-淀粉状蛋白的产生(Cholesteroldepletioninhibitsthegenerationofb-amyloidinhippocampalneurons)”，美国科学院院刊(Proc.Natl.Acad.Sci.USA)；95卷，第6460-6464页，1998年5月，神经生物学(Neurobiology))。胆固醇代谢还是很多分子的前体，这些分子例如是类固醇激素(皮质醇、可的松和醛固酮)、类固醇性激素(黄体酮、雌激素和睾酮)、维生素D3、血红素A、异戊烯基化的和法呢基化的蛋白、泛醌或辅酶Q10、长醇(dolichol)、核因子NFκB、τ蛋白以及胆汁盐。在血液中，由具有非常不同作用的运输系统，即LDL脂蛋白(低密度脂蛋白)和HDL脂蛋白(高密度脂蛋白)运载胆固醇。关于心血管疾病，HDL胆固醇被认为是保护性的，并且经常被称为“好胆固醇”。运输胆固醇的LDL穿透动脉壁并且然后被位于这一动脉壁中的单核细胞和巨噬细胞摄取，并且还被平滑肌细胞摄取。这导致巨噬细胞和平滑肌细胞中的过量脂质负荷，所述细胞然后转化为泡沫细胞，这些泡沫细胞造成动脉粥样硬化的过程并且对应于动脉粥样斑块形成的第一阶段。因此它是“坏胆固醇”的问题。由世界卫生组织将动脉粥样化定义为：“在大的和中等口径的动脉的内膜中，由与内侧变化关联的脂质、复合糖、血液和钙沉积的局灶性累积组成的变化的可变组合”。动脉粥样化造成大部分心血管疾病并且是工业化国家中的发病率和死亡率的主要原因。动脉粥样化开始是“脂纹”的形成，即对血流没有影响的、位于动脉的内皮和中膜之间的脂肪的简单线性沉积。随时间的推移，这种脂纹变得更大，并且变得装载有脂质、纤维蛋白原、血小板和其他血细胞、以及钙，从而构成“动脉粥样斑块”。所述斑块或多或少变大，并且可减小动脉的口径，足以减小其流速。存在两种类型的并发症：第一，它长期进展，是由于其缓慢的生长，日益削弱血液通过，直至它通过阻塞完全阻止血液通过。第二，它是快速的并且造成急性并发症，由对内皮的损害或内皮的破裂组成：然后通过可快速完全阻断血管的血小板的聚集和血块的形成阻断形成的缺口。这一血块还会分离，并且进一步阻断下游。该斑块还会部分分离并且还阻断动脉，或更罕见地，释放其内容物并且产生胆固醇栓塞。最终，由斑块的体积增加所诱导的动脉壁的膨胀会导致动脉瘤的形成，具有破裂的风险。除了适当的饮食，最广泛用于预防动脉粥样化的药物类别是他汀类，这种药物目的在于降低循环的脂质和LDL胆固醇水平。然而，在一段时间内，一些研究人员和临床医生已经对他汀类的优点和有用性进行了尖锐的批评，这些研究人员和临床医生声称自从矛盾的统计试验后，在有争议的分析后，他汀类并不为患者提供预期的治疗益处。除了这一影响外，还存在有害的并且甚至有时显著的副作用，这些副作用已经被鉴定、并且在某些情况下已经导致从市场撤回。今天提出的其他药物治疗是：-血小板聚集抑制剂，例如阿司匹林或氯吡格雷，认为它们会减少血块从动脉粥样斑块形成；-降压药，例如血管紧张素转化酶抑制剂。因此，目前存在的药物治疗仅目的在于减少与动脉粥样化关联的风险。市场上存在的药物中没有一种是直接针对动脉粥样斑块。当重要的预后发挥作用时，治疗是外科的或血管内的。它的目的在于恢复动脉管腔，灌溉氧剥夺区域，或消除动脉瘤。在这些技术中，可以提及的是血管成形术、通过动脉内膜切除术解阻、和旁路。最终，本质上，用于抗击动脉粥样化及其并发症的主要手段在今天仍是可进行的：戒烟、发展体力活动、控制血压、校正血脂异常、控制糖尿病、饮食。因此，必须注意的是，长久以来，对于治疗和/或预防动脉粥样化，显然一直存在未满足的需要。然而，已经尝试了不同的方法，但是要保留的新解决方案仍未成为可能。在1975年，当研究人员证明高HDL胆固醇水平和心血管疾病的发病率的降低之间的关系时，具体开始研究HDL胆固醇(拉伊(RyeK.A.)2013.高密度脂蛋白结构、功能、和代谢：新主题系列(Highdensitylipoproteinstructure,function,andmetabolism:anewThematicSeries).脂质研究杂志(J.LipidRes.)54:(8)2031-2033)。这些研究的阳性结果已经鼓舞了目的在于增加HDL胆固醇水平的治疗的发展，其中CETP(胆固醇酯转运蛋白)酶的抑制剂(它是确切地为此目的的大规模地开发并且评估的第一个药剂)将被保留。然而，这些治疗中没有一种使得可能减少心血管事件的发生。最终，市场上仍不可获得能够有效诱导患者体内HDL胆固醇水平的增加的药物，具体地是因为涉及的机制在今天仍远未被阐明。具体地，市场上仍不可获得能够有效并且主动抗击可以通过HDL胆固醇水平的增加而治疗和/或预防的疾病的药物。此外，对于能够抗击动脉粥样硬化、具体地是动脉粥样斑块形成的药物，仍存在恒定需求。专利技术概述以本申请人的信用，我们已经发现，基于具有0.05和1.5之间的具体摩尔取代度的甲基环糊精的药用组合物使得可能诱导HDL胆固醇水平的增加、具体地是血浆HDL胆固醇水平的增加，并且因此对于可以通过HDL胆固醇水平的增加而治疗和/或预防的疾病(具体地是动脉粥样硬化或与动脉粥样化相关的并发症、或中枢神经系统疾病)的治疗本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种包括具有0.05和1.5之间的摩尔取代度的至少一种甲基环糊精的药用组合物，其用于治疗和/或预防可以通过HDL胆固醇水平的增加而治疗和/或预防的疾病。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2013.12.13 FR 13626331.一种包括具有0.05和1.5之间的摩尔取代度的至少一种甲基环
糊精的药用组合物，其用于治疗和/或预防可以通过HDL胆固醇水平的
增加而治疗和/或预防的疾病。
2.一种包括具有0.05和1.5之间的摩尔取代度的至少一种甲基环
糊精的药用组合物，其用于治疗和/或预防动脉粥样硬化或与动脉粥样
化相关的并发症、和/或中枢神经系统疾病。
3.如权利要求1或2所述的用于其用途的药用组合物，用于治疗
和/或预防动脉粥样硬化或与动脉粥样化相关的并发症。
4.如权利要求1至3中任一项所述的用于其用途的药用组合物，
用于治疗和/或预防与动脉粥样化相关的并发症，这些并发症包括优选
为心肌缺血的局部缺血、冠状动脉病、心绞痛、急性冠脉综合征、心
肌梗塞、肠系膜梗塞、中风、动脉瘤或下肢动脉病、以及它们的后果。
5.如权利要求1或2所述的用于其用途的药用组合物，其特征在
于这些中枢神经系统疾病是选自阿尔茨海默病、帕金森氏病、以及影
响中枢神经系统的溶酶体疾病。
6.如权利要求5所述的用于其用途的药用组合物，其特征在于这
些影响中枢神经系统的溶酶体疾病是选自尼曼-皮克病，优先是A型尼
曼-皮克病、B型尼曼-皮克病、或C型尼曼-皮克病。
7.如权利要求1至6中任一项所述的用于其用途的药用组合物，
其特征在于该甲基环糊精具有0.2和1.2之间、优先是0.4和0.9之间
的摩尔取代度。
8.如权利要求1至7中任一项所述的用于其用途的药用组合物，
其特征在于该甲基环糊精具有0.6和0.8之间的摩尔取代度。
9.如权利要求1至8中任一项所述的用于其用途的药用组合物，
其特征在于该甲基环糊精是甲基-β-环糊精。
10.如权利要求1至9中任一项所述的用于其用途的药用组合物，
其特征在于该甲基环糊精是在吡喃葡萄糖单元的C2碳所带的羟基上发
生取代，或在吡喃葡萄糖单元的C3和/或C6碳所带的羟基上发生取代，
或在吡喃葡萄糖单元的C2、C3和/或C6的组合、优选C2和C6的组合所
带的羟基上发生取代。
11.如权利要求1至10中任一项所述的用于其用途的药用组合
物，其特征在于该甲基环糊精的组合物包括选自下组的一种或多种甲
基-β-环糊精，该组由以下各项组成：在吡喃葡萄糖单元的C2碳所带的
羟基上发生取代的甲基-β-环糊精，在吡喃葡萄糖单元的C3和/或C6碳
所带的羟基上发生取代的甲基-β-环糊精，以及在吡喃葡萄糖单元的C2、
C3和/或C6、优选C2和C6碳所带的羟基上发生取代的甲基-β-环糊精，
所述甲基-β-环糊精具有0.6和0.8之间的摩尔取代度。
12.如权利要求1至11中任一项所述的用于其用途的药用组合
物，其特征在于该甲基环糊精的组合物包括至少50％、60％或75％的
在吡喃葡萄糖单元的C2碳所带的羟基上取代的甲基。
13.如权利要求1至12中任一项所述的用于其用途的药用组合
物，其特征在于该包括至少一种甲基环糊精的组合物还包括未取代的
具体为β-环糊精的环糊精，和/或优选地以0.05和1.5之间的摩尔取代
度被磺丁基醚(SBE-)或羟丙基(HP-)基团取代的具体为β-环糊精的
环糊精。
14.如权利要求1至13中任一项所述的用于其用途的药用组合
物，还包括至少一种另外的活性剂。
15.如权利要求14所述的用...

【专利技术属性】
技术研发人员：马尔茨·萨洛米，丹尼尔·威尔斯，沙维尔·帕瑞斯邵克斯，弗朗索瓦·马奇，法布里齐奥·蒙泰库科，
申请(专利权)人：罗盖特兄弟公司，
类型：发明
国别省市：法国;FR