对胰腺癌的治疗制造技术

本发明专利技术涉及通过施用由结构式(I)表示的化合物或其药学上可接受的盐治疗患有胰腺癌的受试者的方法。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】相关申请本申请要求2013年10月18日提交的美国临时申请第61/892887号的权益，其全部教导通过引用并入本文。背景胰腺癌是源自在形成胰脏的组织中产生的转化细胞的恶性肿瘤。胰腺癌是世界上与癌症相关的死亡的最常见的原因之一。由于缺乏特异性症状、缺乏早期检测技术和具有高度侵袭性的表型，胰腺癌通常确诊时已是晚期(即无法治愈的和转移的阶段)。因此，胰腺癌预后极差：综合所有阶段来讲，1年和5年相对存活率分别为25％和6％。因此，迫切需要开发新的用于治疗胰腺癌的药物。
技术实现思路
现在申请人已经发现，结构式(I)的化合物对细胞培养物(实施例1)中和患者来源的原发性胰腺癌异种移植物(实施例2和4)中的胰腺癌细胞具有强的抗癌活性。基于这些发现，本文公开了用结构式(I)的化合物治疗胰腺癌的方法。本专利技术的一个实施方案是治疗患有胰腺癌的受试者的方法，其包括施用有效量的结构式(I)的化合物或其药学上可接受的盐，其中：各个Ra独立地为-H或甲基；R1是-H或甲氧基；和R2是-H或甲基。本专利技术的另一个实施方案是结构式(I)表示的化合物或其药学上可接受的盐在制备用于治疗患有胰腺癌的受试者的药物中的用途。本专利技术的另一个实施方案是用于治疗患有胰腺癌的受试者的结构式(I)表示的化合物或其药学上可接受的盐。附图简要说明图1(A)-(B)的图显示出本专利技术中使用的患者来源的胰腺异种移植物展现出宽范围的肿瘤缺氧和生长速率。图2(A)-(D)是示出化合物II减少OCIP51中肿瘤起始细胞(TIC)的数量的图。图2(A)显示肿瘤起始细胞(TIC)具有一定范围的缺氧和生长模式。图2(B)示出TIC含量的显著差异。图2(C)是有限稀释试验的示意性概述。图2(C)和2(D)示出化合物II处理减少了OCIP51中TIC的数量。专利技术详述在一个实施方案中，本专利技术涉及治疗患有胰腺癌的受试者的方法，其包括施用有效量的由以下结构式表示的化合物：或其药学上可接受的盐。或者，该化合物是由选自以下的结构式或其药学上可接受的盐表示：本专利技术的另一个实施方案是治疗患有胰腺癌的受试者的方法，其包括施用有效量的上述化合物或其药学上可接受的盐，其中所述胰腺癌是外分泌肿瘤。或者，所述胰腺癌是神经内分泌肿瘤。外分泌肿瘤选自下组：腺泡细胞癌、腺癌、腺鳞癌、巨细胞肿瘤、管内乳头状粘液性肿瘤(IPMN)、粘液性囊腺癌、胰母细胞瘤、浆液性囊腺癌以及实体和假乳头状肿瘤。神经内分泌肿瘤选自下组：胃泌素瘤(Zollinger-Ellison综合征)、胰高血糖素瘤、胰岛瘤、无功能性胰岛细胞瘤、生长抑素瘤和血管活性肠肽释放肿瘤(VIPoma或Verner-Morrison综合征)。在一个具体的实施方案中，上述方法用于治疗患有胰腺癌的受试者，其中胰腺癌是腺癌。在另一个具体的实施方案中，胰腺癌是缺氧性的。在又一具体实施方案中，胰腺癌是非缺氧性的。本专利技术中使用的化合物包括中性形式及其药学上可接受的盐。在所公开的方法中使用的化合物具有碱性胺基，且因此可以与可药学上可接受的酸形成药学上可接受的盐。本文所述的化合物的适合的药学上可接受的酸加成盐包括无机酸(如盐酸、氢溴酸、磷酸、偏磷酸、硝酸和硫酸)和有机酸(如乙酸、苯磺酸、苯甲酸、柠檬酸、乙磺酸、富马酸、葡糖酸、乙醇酸、羟乙磺酸、乳酸、乳糖酸、马来酸、苹果酸、甲磺酸、琥珀酸、对甲苯磺酸和酒石酸)的盐。具有两个或更多个酸性官能团的酸可以与所公开的方法中使用的化合物以不同的比例形成酸加成盐。例如，富马酸、马来酸、苹果酸和酒石酸各具有两个羧酸官能团，并且可以1:1或2:1的酸与化合物的比例形成酸加成盐，例如，1:1的富马酸与化合物；1:1的酒石酸与化合物；1:2的马来酸与化合物等。与所公开的方法中使用的化合物有关的术语“化合物”包括溶剂合物(如在美国临时申请第61/892564号中公开的)和非溶剂合物形式，也就是说，固体或晶体形式的化合物中基本上无溶剂(例如，小于10重量％)和/或晶体结构中溶剂分子和化合物分子没有确定的比例。在所公开的方法中使用的化合物是立体异构体。立体异构体是其中区别仅在于它们的空间排列的化合物。在所公开的方法中使用的化合物的立体异构体纯度为至少60重量％、70重量％、80重量％、90重量％、99重量％或99.9重量％。在这种情况下，立体异构体纯度通过将名称或结构涵盖的立体异构体的混合物的总重量除以所有立体异构体的混合物的总重量来确定。在一些实施方案中，本教导提供了抑制在正在经历抗癌治疗的受试者中肿瘤起始细胞的生长或降低该受试者中胰腺癌复发的可能性的方法。该方法包括以下步骤：a)评估受试者以确定胰腺癌是否得到缓解；和b)如果胰腺癌得到缓解，则向受试者施用有效量的由结构式(I)表示的化合物或其药学上可接受的盐。如果胰腺癌没有得到缓解，则该方法任选地进一步包括继续进行抗癌治疗的步骤直到癌症进入缓解，和随后施用由有效量的结构式(I)表示的化合物或其药学上可接受的盐的步骤b)。本文所用的术语“肿瘤起始细胞”或“TIC”是指在一些肿瘤中存在的具备自我更新和增殖能力的细胞。这些细胞有时被称为癌症干细胞(CSC)，并可以观察到与正常干细胞共有某些特征，包括干细胞样表型和功能。在一些实施方案中，TIC的特征在于它们在免疫缺陷小鼠中异种移植后形成肿瘤的能力。在一些实施方案中，本教导提供了在胰腺癌得到缓解的受试者中抑制肿瘤起始细胞的生长或降低胰腺癌复发的可能性的方法，其包括向受试者施用有效量的由结构式(I)表示的化合物或其药学上可接受的盐。在一些实施方案中，例如，在受试者正进行治疗以降低胰腺癌复发的可能性的情况中，该受试者已经用抗癌疗法进行了治疗。可选地，该受试者已经用抗癌症疗法进行了治疗并且该受试者得到缓解。本领域中已知的适合方法可用于评估受试者以确定癌症是否得到缓解。例如，可以监测肿瘤的大小和/或肿瘤标志物(通常是与肿瘤相关的蛋白质)以确定癌症的状态。肿瘤的大小可用成像设备如X射线、MRI、CAT扫描、超声、乳腺摄影、PET等监测或通过活检来监测。在一些实施方案中，本教导提供了治疗患有胰腺癌的受试者的方法，其包括与有效的抗癌疗法联合向受试者施用有效量的由结构式(I)表示的化合物。在一个实施方案中，如上所述治疗本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种治疗患有胰腺癌的受试者的方法，其包括施用有效量的结构式(I)的化合物：或其药学上可接受的盐，其中：各个Ra独立地为‑H或甲基；R1是‑H或甲氧基；和R2是‑H或甲基。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2013.10.18 US 61/892,8871.一种治疗患有胰腺癌的受试者的方法，其包括施用有效量的
结构式(I)的化合物：
或其药学上可接受的盐，其中：
各个Ra独立地为-H或甲基；
R1是-H或甲氧基；和
R2是-H或甲基。
2.根据权利要求1所述的方法，其中所述化合物由下述结构式
表示：
或其药学上可接受的盐。
3.根据权利要求1所述的方法，其中所述化合物由下述结构式
表示：
或其药学上可接受的盐。
4.根据权利要求1所述的方法，其中所述化合物由下述结构式
表示：
或其药学上可接受的盐。
5.根据权利要求1-4所述的方法，其中所述胰腺癌是外分泌肿
瘤。
6.根据权利要求1-4所述的方法，其中所述胰腺癌是神经内分
泌肿瘤。
7.根据权利要求5所述的方法，其中所述外分泌肿瘤选自下组：
腺泡细胞癌、腺癌、腺鳞癌、巨细胞肿瘤、管内...

【专利技术属性】
技术研发人员：D·W·赫德尔，I·洛塞，J·M·玛森，M·R·布雷，
申请(专利权)人：大学健康网络，
类型：发明
国别省市：加拿大;CA