【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】本专利
本专利技术涉及人表皮生长因子受体2(HER2)的基因拷贝数(GCN)以及HER2mRNA水平作为生物标记物的应用。具体地，本专利技术涉及HER2的基因拷贝数以及HER2mRNA水平作为癌症识别生物标记物的应用，所述癌症对使用特异性结合成分的治疗有反应，所述特异性结合成分包含工程化于特异性结合成分恒定区结构性环区(如，CH3结构域)的HER2抗原结合位点，以及所述癌症对使用那些能够与此结合成分竞争性结合至HER2的特异性结合成分的治疗有反应。本专利技术还涉及特异性结合成分及其应用，所述特异性结合成分包含工程化于该特异性结合成分CH3结构域结构性环区的HER2抗原结合位点。本专利技术背景人表皮生长因子受体2(也作HER2、HER2/neu或ErbB-2)是一个185kDa胞质跨膜酪氨酸激酶受体。其由位于17q染色体上的c-erbB-2基因编码且是HER家族的一员(Ross等，2003)。HER家族通常调节细胞的生长和存活，以及粘附、迁移、分化及其它细胞应答(Hudis，C，2007)。在多种实体肿瘤的进展中，如乳腺癌(Yarden，Y，2001)、胃肠道癌(Gravalos等，2008)，胃癌(Rüschoff等，2010)、结直肠癌(Ochs等，2004),卵巢癌(Lanitis等，2012)、胰腺癌(Lei等，1995)、子宫内膜癌(Berchuk等，1991)以及非小细胞肺癌(Brabender等，2001)，均观察到了HE...
【技术保护点】
一种用于治疗患者体内癌症的方法的结合人表皮生长因子受体2(HER2)的特异性结合成分，其中所述癌症的平均HER2基因拷贝数大于或等于10/肿瘤细胞，且其中所述特异性结合成分为：(a)特异性结合成分，包含了工程化于特异性结合成分CH3结构域结构性环区的HER2抗原结合位点，且具有氨基酸序列FFTYW(SEQ ID NO:12)和DRRRWTA(SEQ ID NO:14)；或(b)特异性结合成分，其与(a)所述的特异性结合成分竞争性结合HER2。
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2013.10.04 GB 1317622.71.一种用于治疗患者体内癌症的方法的结合人表皮生长因子受体2(HER2)的特异性结
合成分，其中所述癌症的平均HER2基因拷贝数大于或等于10/肿瘤细胞，且其中所述特异性
结合成分为：
(a)特异性结合成分，包含了工程化于特异性结合成分CH3结构域结构性环区的HER2抗
原结合位点，且具有氨基酸序列FFTYW(SEQIDNO:12)和DRRRWTA(SEQIDNO:14)；或
(b)特异性结合成分，其与(a)所述的特异性结合成分竞争性结合HER2。
2.根据权利要求1所述的具有所述用途的特异性结合成分，其特征在于，来源于所述患
者的肿瘤样本经测定，平均HER2基因拷贝数大于或等于10/肿瘤细胞。
3.根据权利要求1或2所述的具有所述用途的特异性结合成分，其特征在于，所述癌症
具有或经测定具有：高HER2mRNA水平，其中高HER2mRNA水平对应：来源于所述患者的肿瘤样
本中HER2cDNA拷贝数相对于所述样本中参照基因的cDNA拷贝数大于或等于200，其中样本
中的所述HER2以及参照基因的cDNA拷贝数经RT-PCR以及后续的定量PCR测得。
4.根据权利要求1或2所述的具有所述用途的特异性结合成分，其特征在于，所述癌症
具有或经测定具有：高HER2mRNA水平，其中高HER2mRNA水平对应：来源于所述患者的肿瘤样
本中HER2cDNA拷贝数相对于所述样本中参照基因的cDNA拷贝数大于或等于200且小于或等
于820，其中样本中的所述HER2以及参照基因的cDNA拷贝数经RT-PCR以及后续的定量PCR测
得。
5.根据权利要求1所述的具有所述用途的特异性结合成分，其特征在于，所述方法包
括：
(i)测定来源于患者肿瘤样本中每个肿瘤细胞的HER2基因的平均基因拷贝数；
(ii)若所述平均HER2基因拷贝数大于或等于10/肿瘤细胞，则采用所述特异性结合成
分治疗所述患者。
6.根据权利要求1-5任一所述的具有所述用途的特异性结合成分，其特征在于，所述
HER2基因拷贝数大于或等于11、大于或等于12、大于或等于13、大于或等于14、大于或等于
15、大于或等于16、大于或等于17或大于或等于18。
7.根据权利要求6所述的具有所述用途的特异性结合成分，其特征在于，所述所述HER2
基因拷贝数大于或等于18。
8.根据权利要求1-7任一所述的具有所述用途的特异性结合成分，其特征在于，所述癌
症是胃肠道癌、乳腺癌、结直肠癌、卵巢癌、胰腺癌、肺癌、胃癌、或子宫内膜癌。
9.根据权利要求8所述的具有所述用途的特异性结合成分，其特征在于，所述癌症是胃
肠道癌、乳腺癌、或结直肠癌。
10.根据权利要求8所述的具有所述用途的特异性结合成分，其特征在于，所述癌症是
胃肠道癌。
11.根据权利要求8所述的具有所述用途的特异性结合成分，其特征在于，所述癌症是
乳腺癌。
12.根据权利要求1-11任一所述的具有所述用途的特异性结合成分，其特征在于，所述
患者表现出对曲妥珠单抗和/或曲妥珠单抗加帕妥珠单抗的反应不足。
13.根据权利要求1-12任一所述的具有所述用途的特异性结合成分，其特征在于，所述
癌症对曲妥珠单抗和/或曲妥珠单抗加帕妥珠单抗的治疗具有难治性。
14.根据权利要求1-13任一所述的具有所述用途的特异性结合成分，其特征在于，所述
权利要求1(b)部分的特异性结合成分，包含工程化于特异性结合成分CH3结构域结构性环
区的HER2抗原结合位点。
15.根据权利要求14所述的具有所述用途的特异性结合成分，其特征在于，所述特异性
结合成分包含工程化于特异性结合成分CH3结构域AB和EF结构性环区的HER2抗原结合位
点。
16.根据权利要求1-15任一所述的具有所述用途的特异性结合成分，其特征在于，所述
权利要求1(a)部分和/或权利要求1(b)部分的特异性结合成分是或包含抗原结合Fc片段。
17.根据权利要求1-16任一所述的具有所述用途的特异性结合成分，其特征在于，所述
权利要求1(a)部分和/或权利要求1(b)部分的特异性结合成分，包括SEQIDNO:11的CH3结
构域或减去一个或两个C-末端氨基酸的SEQIDNO:11的CH3结构域。
18.根据权利要求17所述的具有所述用途的特异性结合成分，其特征在于，权利要求1
所述(a)部分和/或权利要求1(b)部分的特异性结合成分，还包含SEQIDNO:10的CH2结构
域。
19.根据权利要求1-18任一所述的具有所述用途的特异性结合成分，其特征在于，权利
要求1(a)部分的所述特异性结合成分是SEQIDNO:8多肽的二聚体，或是减去一个或两个
C-末端氨基酸的SEQIDNO:8多肽的二聚体。
20.根据权利要求1-19任一所述的具有所述用途的特异性结合成分，其特征在于，经表
面等离子体共振(SPR)、竞争性酶联免疫吸附测试(ELISA)、荧光激活细胞分选(FACS)、或竞
争性免疫组化测定，权利要求1(b)部分的所述特异性结合成分与权利要求1(a)的部分所述
特异性结合成分竞争性结合HER2。
21.根据权利要求1-20任一所述的具有所述用途的特异性结合成分，其特征在于，权利
要求1(b)部分的所述特异性结合成分与权利要求1(a)部分的所述特异性结合成分结合
HER2的相同表位，且其中权利要求1(a)部分的所述特异性结合成分是SEQIDNO:8多肽的
二聚体，或是减去一个或两个C-末端氨基酸的SEQIDNO:8多肽的二聚体。
22.根据权利要求2、5-21任一所述的具有所述用途的特异性结合成分，其特征在于，所
述HER2基因拷贝数经荧光原位杂交(FISH)、色素原原位杂交(chromogenicinsitu
hybridisation，CISH)、或定量聚合酶链反应(qPCR)测得。
23.根据权利要求22所述的具有所述用途的特异性结合成分，其特征在于，所述HER2基
因拷贝数经FISH测得。
24.根据权利要求3-19任一所述的具有所述用途的特异性结合成分，其特征在于，所述
方法包括测定源自患者的肿瘤样本的HER2mRNA水平，其中，高HER2mRNA水平对应于：所述肿
瘤样本中HER2cDNA拷贝数相对于所述样本中参照基因的cDNA拷贝数大于或等于200，且其
中高HER2mRNA水平表明每个肿瘤细胞的平均HER2基因拷贝数大于或等于10。
25.根据权利要求24所述的具有所述用途的特异性结合成分，其特征在于，采用反转录
PCR及后续的定量PCR对HER2和参照基因的cDNA拷贝数进行测定。
26.治疗患者体内癌症的方法，其特征在于，所述癌症的平均HER2基因拷贝数大于或等
于10/肿瘤细胞，且所述方法包括向所述的患者施用治疗有效量的：
a)特异性结合成分，包含了工程化于特异性结合成分CH3结构域结构性环区的HER2抗
原结合位点，且具有氨基酸序列FFTYW(SEQIDNO:12)和DRRRWTA(SEQIDNO:14)；或
(b)特异性结合成分，其与(a)所述的特异性结合成分竞争性结合HER2。
27.如权利要求26所述的方法，其特征在于，测定来源于所述患者的肿瘤样本的平均
HER2基因拷贝数大于或等于10/肿瘤细胞。
28.如权利要求26或27所述的方法，其特征在于，所述癌症具有或经测定具有高
HER2mRN...
【专利技术属性】
技术研发人员：梁健美，孙海军，S·贝蒂，R·罗兰，
申请(专利权)人：F斯塔生物技术有限公司，F斯塔生物技术研究和发展有限公司，
类型：发明
国别省市：英国;GB
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