一种用于治疗中风的酰胺类化合物及其制备方法技术

本发明专利技术公开了一种用于治疗中风的酰胺类化合物及其制备方法，该化合物的结构式为式中R1～R3各自独立的代表氢或氟，R4代表氢或羟基，R5代表C1～C20烷基或C2～C20烯基，n为0～4的整数，*1～*4各自独立的表示构型为R或S，其通过酯化反应、氨解反应等合成，操作简单，产品收率和纯度高。本发明专利技术的酰胺类化合物具有溶栓、促进脑组织及神经功能修复作用，并对线栓法致大脑中动脉栓塞模型造成的缺血性脑损伤及神经损伤具有明显的修复作用，且未见毒副作用，可以作为治疗脑中风的药物。

【技术实现步骤摘要】
一种用于治疗中风的酰胺类化合物及其制备方法
本专利技术属于医药
，具体涉及一种用于治疗中风的酰胺类化合物及其制备方法。
技术介绍
中风是一种急性疾病，具有发病率高、死亡率高、致残率高、复发率高、治疗恢复时间长及并发症多等特点，严重危害中老年人的身心健康和生命安全，是仅次于心脏病和癌症的第三大死因，死亡人数占全球总死亡人数的10％，且75％的中风幸存者有不同程度的残疾。因此，中风是严重影响我国人民身心健康和生活质量的主要疾病之一。目前，缺乏高效的中风治疗药物，临床应用的治疗中风的药物治疗效果并不理想，溶栓是有效治疗缺血性脑中风的方法，但是溶栓药物对时间要求较高，通过溶栓治疗获得满意效果的患者不足5％，除溶栓药物外，临床上治疗缺血性脑中风的药物有：(1)血管扩张药，该类药物会使病变部位的血液流到健康的脑组织里去，损伤健康的脑组织；(2)扩充血容量的药物，该类药物可改善微循环，但有引起心脏病人心力衰竭的危险；(3)抗凝剂和防止血小板凝聚药物，目前仅作为缺血性脑卒中的辅助治疗药物。现代医学认为：中风是指由于脑部供血受阻后导致局部脑组织及其神经功能受损，因此促进受损脑组织及其神经功能恢复是治疗中风的有效方法，但尚未见同时促进脑组织及其神经功能恢复的药物。
技术实现思路
本专利技术所要解决的一个技术问题在于克服目前治疗中风药物的缺点，提供一种在溶栓的同时可促进脑组织及神经功能恢复的酰胺类化合物，该类化合物对线栓法致大脑中动脉栓塞(MCAO)模型造成的缺血性损伤及促进神经修复具有明显的作用，且未见毒副作用。本专利技术所要解决的另一个技术问题在于为上述酰胺类化合物提供一种操作简单的制备方法。解决上述技术问题所采用的技术方案是该酰胺类化合物的结构式如下所示：式中R1～R3各自独立的代表氢或氟；n为0～4的整数；*1、*2、*3各自独立的表示构型为R或S；R4代表氢或羟基，并且当R4代表羟基时，*4表示构型为R或S；R5代表C1～C20烷基或C2～C20烯基。上述用于治疗中风的酰胺类化合物的制备方法由下述步骤组成：1、羟基保护以二甲基亚砜为溶剂，将式I所示的α-羟基羧酸、酰氯、吡啶按摩尔比为1:3～3.3:3～3.3，在室温条件下反应1～3小时，分离纯化产物，得到式II所示的保护α-羟基的羧酸。2、酰胺的合成以四氢呋喃为溶剂，将式II所示的保护α-羟基的羧酸、二环己基碳二亚胺、4-二甲氨基吡啶、结构式如下的化合物按摩尔比为1:1～1.3:0.05～0.15:1～1.3在室温条件下反应4～6小时，分离纯化产物，得到式III所示的酰胺。3、水解将式III所示的酰胺加入氨气饱和的四氢呋喃中，在30℃下反应3～5小时，分离纯化产物，得到用于治疗中风的酰胺类化合物。本专利技术提供的酰胺类化合物具有溶栓、促进脑组织及神经功能修复作用，能够溶解血块(兔血)，并对线栓法致大脑中动脉栓塞(MCAO)模型造成的缺血性脑损伤及神经损伤具有明显的修复作用，且未见毒副作用，可以作为治疗脑中风的药物。本专利技术采用酯化反应、氨解等反应合成酰胺类化合物，操作简单，产品收率和纯度高。具体实施方式下面结合实施例对本专利技术进一步详细说明，但本专利技术的保护范围不仅限于这些实施例。实施例1以制备结构式如下的用于治疗中风的酰胺类化合物为例，具体制备方法如下：1、羟基保护将7.92g(40mmol)式I-1所示的(2R)-3-(3,4-羟基苯基)-2-羟基丙酸、9.58g(122mmol)乙酰氯、40mL二甲基亚砜加入三口烧瓶中，室温搅拌，并以4～5mL/分钟的滴加速度滴加10mL含9.81g(124mmol)吡啶的二氯甲烷溶液，滴加完后，室温反应2小时，加入50mL蒸馏水，分液，水相用二氯甲烷萃取三遍，回收二氯甲烷后，固体用硅胶柱色谱纯化(以乙酸乙酯与甲醇的体积比为20:1的混合液为洗脱液)，回收洗脱液，得到式II-1所示的(2S)-三乙酰3-(3,4-羟基苯基)-2-羟基丙酸酯，其产率为95％，具体反应方程式如下：2、酰胺的合成将9.78g(30mmol)式II-1所示的(2R)-三乙酰-3-(3,4-羟基苯基)-2-羟基丙酸酯、6.80g(33mmol)二环己基碳二亚胺(DCC)、0.37g(3mmol)二甲氨基吡啶(DMAP)、40mL四氢呋喃加入三口烧瓶中，并以4～5mL/分钟的滴加速度滴加20mL含9.53g(30mmol)(2S,3S,4S)-2-氨基-1,3,4-十八烷三醇的四氢呋喃溶液，滴加完后，室温反应5小时，加入50mL蒸馏水，分液，水相用二氯甲烷萃取三遍，回收二氯甲烷后，固体用硅胶柱色谱纯化(以乙酸乙酯与甲醇的体积比为10:1的混合液为洗脱液)，回收洗脱液，得到式III-1所示的(2R)-三乙酰-3-(3,4-羟基苯基)-2-羟基丙酸-(2S,3S,4S)-2-氨基-1,3,4-十八烷三醇酰胺，其产率为83％，具体反应方程式如下：3、水解将12.48g(20mmol)式III-1所示的(2R)-三乙酰-3-(3,4-羟基苯基)-2-羟基丙酸-(2S,3S,4S)-2-氨基-1,3,4-十八烷三醇酰胺加入20mL氨气饱和的四氢呋喃中，在30℃下反应4小时，加入20mL蒸馏水，水相用乙酸乙酯萃取三遍，回收乙酸乙酯后，固体用硅胶柱色谱纯化(以乙酸乙酯与甲醇的体积比为10:1的混合液为洗脱液)，回收洗脱液，得到用于治疗中风的酰胺类化合物，其化学命名为(2R)-3-(3,4-羟基苯基)-2-羟基丙酸-(2S,3S,4S)-2-氨基-1,3,4-十八烷三醇酰胺，产率为92％，结构表征数据为：MS(m/z)：497.34(100.0％)，498.34(30.0％)，499.34(5.9％)；1HNMR(400MHz，CDCl3+TMS)δ(ppm)：8.02(s，1H)，6.73(d，J＝7.5，1H)，6.86(s，1H)，6.68(d，J＝7.5，1H)，5.35(s，2H)，4.55(m，1H)，3.91(m，1H)，3.75(m，1H)3.65(m，1H)，3.58(m，2H)，3.50(m，1H)，3.29(m，1H)，3.25(m，1H)，3.11(m，1H)，2.83(m，2H)，1.44(m，2H)，1.31(m，2H)，1.26-1.30(m，22H)，0.88(t，3H)；13CNMR(100MHz，CDCl3+TMS)δ(ppm)：172.01，146.45，145.63，129.23，123.18，116.64，116.25，75.68，74.46，71.94，61.27，57.82，41.32，33.11，32.78，30.69，29.89，29.79，29.73，29.69，29.65，29.58，29.55，29.50，26.03，23.17，14.52。实施例2以制备结构式如下的用于治疗中风的酰胺类化合物为例，具体制备方法如下：在实施例1中，所用(2R)-3-(3,4-羟基苯基)-2-羟基丙酸用等摩尔的(2S)-3-(3,4-羟基苯基)-2-羟基丙酸替换，其他步骤与实施例1相同，得到用于治疗中风的酰胺类化合物，其化学命名为(2S)-3-(3,4-羟基苯基)-2-羟基丙酸-(2S,3S,4S)-2-氨基-1,3,4-十八烷三醇酰胺。本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种用于治疗中风的酰胺类化合物，其特征在于该化合物的结构式如下所示：式中R1～R3各自独立的代表氢或氟；n为0～4的整数；*1、*2、*3各自独立的表示构型为R或S；R4代表氢或羟基，并且当R4代表羟基时，*4表示构型为R或S；R5代表C1～C20烷基或C2～C20烯基。

【技术特征摘要】
1.一种用于治疗中风的酰胺类化合物，其特征在于该化合物的结构式如下所示：式中R1～R3各自独立的代表氢或氟；n为0～4的整数；*1、*2、*3各自独立的表示构型为R或S；R4代表氢或羟基，并且当R4代表羟基时，*4表示构型为R或S；R5代表C1～C20烷基或C2～C20烯基。2.一种权利要求1所述的用于治疗中风的酰胺类化合物的制备方法，其特征在于它由下述步骤组成：(1)羟基保护以二甲基亚砜为溶剂，将式I所示的α-羟基羧酸、酰氯、吡啶按摩尔比为1:3～3.3:3～3.3，在室温条件下反应1～3小时，分离纯化产物，得到式II所示的保护α-羟基的羧酸；式中R1～R3各自独立的代表氢或...

【专利技术属性】
技术研发人员：姜祎，徐虹，宋小妹，邓翀，张化为，
申请(专利权)人：陕西中医药大学，
类型：发明
国别省市：陕西;61