一种来那度胺组合物片剂及其制备方法技术

本发明专利技术公开了一种来那度胺组合物片剂及其制备方法，所述片剂的成分按重量百分比计包括：来那度胺晶体10～18％、乳糖28～40％、微晶纤维素28～40％、魔芋葡甘聚糖1～5％、β-环糊精10～15％、羧甲基淀粉钠5～10％、硬脂富马酸钠0.5～1.5％、粉状纤维素0.5～1.5％。本发明专利技术来那度胺组合物片剂的制备工艺稳定且简单易操作，工艺参数可靠，生产周期较短；通过试验研究表明，本发明专利技术的来那度胺原料药晶型稳定，纯度较好，可以满足终产品的质量要求，本发明专利技术合成生产工艺简洁、稳定、可行，适用于大批量生产；质量可控，稳定性较好，本发明专利技术来那度胺原料药在影响因素高温、高湿、光照10天条件下无变化，加速条件6月也稳定。

【技术实现步骤摘要】

本专利技术属于医药制剂
，具体涉及一种来那度胺组合物片剂及其制备方法。
技术介绍
骨髓增生异常综合征(MDS)，又有称白血病前期，是一组起源于造血干细胞的获得性克隆性疾病，其特征性病理生理改变是克隆性造血干/祖细胞发育异常和无效造血，其基本临床特征是骨髓中造血细胞有发育异常的形态学表现和外周血细胞减少，以及转变为剂型髓系白血病的危险性很高。MDS的病因可能与遗传、环境或某些因素如并病毒性肝炎、肿瘤放化疗后及一些细胞毒类药物有关。MDS主要见于老年人，90％的患者年龄>60岁。据统计，目前本病全球大约有30万患者。在中国，MDS的发病率约为十万分之三，且患者发病年龄比西方国家年轻10岁左右。随着人们生活水平的提高和生活方式的改变，以及国家工业化程度的提高，该病的发生呈上升趋势。当骨髓中的血细胞始终处于不成熟阶段从而不能履行其必要功能时，骨髓增生异常综合征就会发生。骨髓中充满了这些不成熟细胞，抑制了正常细胞的发展。骨髓增生异常综合征患者必须经常依靠输血来抵抗贫血、疲劳等症状，直到发展成为威胁生命的铁超负荷或者铁中毒。该疾病的治疗迫切需要一种治本的方法而不仅仅是控制症状。超过一半的骨髓增生异常综合征患者诊断出细胞染色体变异，包括一个以上染色体的部分或完全缺失。骨髓增生异常综合征中最常见的细胞染色体异常出现在5、7和20号染色体的q缺失。另一比较普遍的变异是8号染色体的额外复制。5q染色体的缺失在骨髓增生异常综合征患者中的比例可达20％～30％。MDS发病率约10/10万-12/10万人口，多累及中老年人，50岁以上的病例占50％-70％，男女之比为2:1。MDS30％-60％转化为白血病，其死亡原因除白血病之外，多数由于感染，出血尤其是颅内出血。MDS的病因尚不明确，推测是由于生物、化学或物理等因素引起基因突变，染色体异常使某个恶变的细胞克隆性增生。业已公认，诱变剂如病毒，某些药物(如化疗药)，辐射(放疗)，工业反应剂(如苯，聚乙烯)以及环境污染可引起染色体的重排或基因重排，也可能只引起基因表达的改变导致MDS。MDS没有典型的临床表现，而是表现为多样化的临床症状和体征。几乎所有的MDS患者有贫血症状，如乏力、疲倦。约60％的MDS患者有中性粒细胞减少，由于同时存在中性粒细胞功能低下，使得MDS患者容易发生感染，约有20％的MDS患者死于感染。40％～60％的MDS患者有血小板减少，随着疾病进展可出现进行性血小板减少。可有脾轻度肿大，肝及淋巴结肿大少见。性别差别无显著性。MDS的早期诊断比较困难，主要依据在周围血细胞减少和骨髓增生活跃的同时，伴以三系细胞的病态造血。但病态造血并非MDS所特有，其他多种血液疾病也可出现此种异常，故诊断MDS应慎重。必须除外其他伴有病态造血的疾病如慢粒、骨髓纤维化等，还应排除红系增生疾病如溶血性贫血、巨幼红细胞贫血等。MDS的治疗一直是血液学界的棘手地带。目前临床上骨髓增生异常综合症的常用治疗方法有支持治疗(红细胞输注和祛铁治疗、血小板输注、造血生长因子等)，免疫抑制治疗(抗胸腺细胞球蛋白和抗淋巴细胞球蛋白、环孢菌素A、肾上腺皮质激素)，化疗，造血干细胞移植等。但同时也会带来易感染等不可避免的副作用。MDS生病的分子机制的阐明给MDS治疗带来了新的希望，初期研究显示，以生存信号及遗传完整性为靶向治疗有望阻断MDS进展。多发性骨髓瘤(MM)是一种起源于骨髓浆细胞导致骨破坏和骨髓衰竭的恶性肿瘤，在血液系统恶性肿瘤中发病率仅次于恶性淋巴瘤居第二位。在欧美等国家的年发病率约为4/10万，男性与女性患者之比为3：2。美国癌症学会估计2010年美国新发多发性骨髓瘤20180例，其中男性11170例，女性9010例，死亡估计10650例。男性患者的平均年龄是62岁(75％的患者大于70岁)，女性患者的平均年龄是61岁(79％的患者大于70岁)。根据美国癌症协会预测，2012年将有21700人被诊断出患有多发性骨髓瘤，10710将死于这种疾病。多发性骨髓瘤的发病率在不同国家、种族之间有所不同。英、美等国白种人男性发病率为2.0/10万～3.1/10万人口，白种人女性发病率2.0/10万～2.5/10万人口，黑种人男性发病率为4.8/10万～7.4/10万人口，黑种人女性发病率4.3/10万～4.7/10万人口。本病在亚洲人种的发病率较低，如在日本男性的发病率为0.9/10万～1.1/10万人口，女性为0.6/10万～0.8/10万人口。新加坡华人的发病率男性为0.8/10万人口，女性为0.7/10万人口。目前，本病在我国的确切发病率尚待调查。北京朝阳医院曾对648名多发性骨髓瘤患者进行统计，结果显示，男性与女性之比为2.4：1，平均发病年龄为57.5岁，与欧美比较明显提前。MM为浆细胞恶性增殖的克隆性疾病，目前仍为不可治愈的疾病。初治的患者可以联合应用美法仑、阿霉素、泼尼松、地塞米松、免疫调节剂(如沙利度胺及来那度胺)及蛋白酶体抑制剂(如硼替佐米)等治疗。有合适供者的患者还可以接受干细胞移植。以往，多发性骨髓瘤患者大多采用干扰素治疗，化疗如MP、VAD或DVD等治疗方案，或自体骨髓、自体外周血干细胞及异体骨髓移植，但此类疾病的复发率高，而且可使用的救援治疗很少。来那度胺是一种新的调节免疫型、非化学疗法抗癌药物，其化学成分与沙利度胺(thalidomide)相类似，但在实验应用中疗效更显著，而且没有出现服用沙利度胺所经常产生的一些副作用。目前制备来那度胺组合物片剂的方法虽然很多，例如专利号US7119106提供了来那度胺或其酸加成盐的药物组合物，以明胶溶液将甘露醇和乳糖混合物湿法制粒，然后与来那度胺及其他辅料压制成咀嚼片；或以淀粉糊作为粘合剂湿法制粒，然后压片；或把活性成分、微晶纤维素、月桂醇硫酸钠、硬脂酸镁干混后填充成明胶干填胶囊。专利号为CN101537184A提供了一种水难溶性药物的组合物及其制备方法，将来那度胺、PVP和尤特奇树脂溶于乙醇后喷在乳糖颗粒/小丸表面，然后混合硬脂酸镁等其他辅料填充胶囊或压制成片。专利号为CN201010139836.1提供了来那度胺普通口服固体制剂的制备方法，其由来那度胺、预混粉、交联羧甲基纤维素钠以及硬脂酸镁组成，以聚维酮溶于无水乙醇作为粘合剂进行湿法制粒。预混粉为重量比2：3的乳糖与微晶纤维素混合物。但这些本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种来那度胺组合物片剂，其特征在于，所述片剂的成分按重量百分比计包括：来那度胺晶体10～18％、乳糖28～40％、微晶纤维素28～40％、魔芋葡甘聚糖1～5％、β‑环糊精10～15％、羧甲基淀粉钠5～10％、硬脂富马酸钠0.5～1.5％、粉状纤维素0.5～1.5％。

【技术特征摘要】
1.一种来那度胺组合物片剂，其特征在于，所述片剂的成分按重量百分
比计包括：来那度胺晶体10～18％、乳糖28～40％、微晶纤维素28～40％、魔
芋葡甘聚糖1～5％、β-环糊精10～15％、羧甲基淀粉钠5～10％、硬脂富马酸钠
0.5～1.5％、粉状纤维素0.5～1.5％。
2.如权利要求1所述的来那度胺组合物片剂，其特征在于，所述片剂的
成分按重量百分比计包括：来那度胺晶体12.5％、乳糖32％、微晶纤维素33％、
魔芋葡甘聚糖1.5％、β-环糊精12％、羧甲基淀粉钠6.8％、硬脂富马酸钠1.2％、
粉状纤维素1％。
3.如权利要求1所述的来那度胺组合物片剂，其特征在于，所述魔芋葡
甘聚糖由阿拉伯胶替代；所述硬脂富马酸钠由十二烷基硫酸镁替代。
4.一种如权利要求1～3任一项所述的来那度胺组合物片剂的制备方法，
其特征在于，包括以下步骤：
步骤一、将来那度胺晶体与乳糖、微晶纤维素、羧甲基淀粉钠在
300～500r/min的转速下，混合均匀，粉碎，过100～200目的筛网，得到100～200
目的混合物颗粒；
步骤二、将魔芋葡甘聚糖与β-环糊精加入体积比为1:2～4的纯化水和乙
醇中，搅拌均匀得到制粒液体，将制粒液体加入混合物颗粒中，搅拌均匀，
过滤、制粒，得到湿颗粒，将湿颗粒在60～80℃下干燥得到干颗粒，控制干
颗粒游离水分≤1.2％；将所述干颗粒过20～40目的筛网，得到20～40目的干
颗粒；所述魔芋葡甘聚糖与体积比为1:2～4的纯化水和乙醇的重量比为1:2～4；
步骤三、向所述20～40目的干颗粒中加入硬脂富马酸钠和粉状纤维素，
搅拌均匀，得到混合物；
步骤四、将步骤三得到的混合物干燥，使其中水分≤1.2％，然后进行压
片，并对所述压片进行包衣，得到来那度胺组合物片剂。
5.如权利要求4所述的来那度胺组合物片剂的制备方法，其特征在于，
所述制粒液体加入混合物颗粒中的方式为：将制粒液体输入到施加有电压的
不锈钢喷头内，在不锈钢喷头上通过高压电源施加高压静电，将制粒液体从

\t不锈钢...

【专利技术属性】
技术研发人员：李维，李开均，黄晓平，邓强，
申请(专利权)人：四川美大康华康药业有限公司，
类型：发明
国别省市：四川;51