一种供注射或口服用的辅料制造技术

本发明专利技术涉一种供改善注射或口服用的辅料,该表面活性剂的基本成分为分子结构含聚乙二醇(聚氧乙烯)基的(药用)辅料，其中，分子结构中含醛基化合物或甲酸酯中含有的总的羰基量不超过20meq/kg,且，过氧化物中含有的过氧基的总的量不超过20meq/kg。该辅料具有较高的安全性，用于改善注射或口服用的制剂的安全性。此外，还涉及该辅料的制备方法及质量标准。

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及一种高安全性的(药用)辅料。更具体地说，本专利技术涉一种供注射或口服用的用于改善注射或口服用的制剂用药安全性的(药用)辅料。【技术背景】药物制剂，尤其是注射剂，需要加入一些(药用)辅料，如含聚氧乙烯(聚乙二醇)基(药用)辅料，用作稀释剂、溶剂、分散剂、增溶剂、乳化剂、消泡剂、润湿剂、助悬剂、增稠剂、渗透剂、稳定剂等，以解决制剂出现的一些问题，如有效成分水难溶和/或制剂稳定性差等问题，却又给制剂，尤其是注射剂，带来了安全性带来隐患。在临床中，已发现的使用含含聚氧乙烯(聚乙二醇)基(药用)辅料的药物制剂(尤其是注射剂)的不良反应主要包括类过敏反应，(血管、肌肉等局部或全身)刺激作用，溶血作用，外周神经毒性，细胞毒性，可引起中毒性肾、肝损害等。(参见：常用注射剂增溶性辅料的安全现状，张海燕等，陕西中医，2011年第32卷第4期，第503-505页；几种注射用表面活性剂的质量标准及安全性概述，易红等，中国实验方剂学杂志，第l6卷第1期(2010年1月)，第115-119页)。已有人对上述安全性问题作了一些或较大的改善，如CN200910014797.X(一种高安全性注射用聚山梨酯80及其制备方法)，但基本上未从根本上解决问题，仍有很大的改善空间。本专利技术人已试验证实含聚氧乙烯(聚乙二醇)基(药用)辅料分子中的PEG链在光、热、氧、可变价金属(Fe、Cu、Cr、Mn)及微生物等作用会降解。本专利技术人已发现(或已检测到)的PEG链(在光、热、氧、可变价金属(Fe、Cu、Cr、Mn)等作用)降解的主要产物有：过氧化物(R－PEG－O－CH(OOH)－CH2－O－PEG、R－PEG－OCH2CH2O－CH2OOH)、酯类((分子结构中含醛基的)甲酸酯(R－PEG－OCH2CH2O－CHO)、碳酸酯、其他酯)、甲氧基化合物(R－PEG－CH2OCH3)、亚甲二氧基化合物(R－PEG－O－CH2－O－PEG－R)、端羟基化合物(R－PEG－CH2OCH2OH)、更低分子量的PEG链，PEG链碳原子个数逐渐减少，最终可降解为CO2和H2O。本专利技术人已发现(或已检测到)的PEG链(在微生物等作用)降解的主要产物：不饱和端基化合物(CH2＝CH－O－PEG－R)、醛基化合物(R－PEG－CH2CHO)、羧酸基化合物(R－PEG－CH2COOH)、醛基羧酸基化合物(R－PEG－CH(CHO)COOH)、端羟基化合物(R－PEG－CH2OCH2OH)、更低分子量的PEG链，PEG链碳原子个数逐渐减少，最终降解为小分子化合物(CH2＝CH－OH、CH3－CHO、丙酸酯、乙酸酯、乙醇、CO2和H2O等)。这些物质的产生可能给注射剂带来了安全性隐患，还可能影响注射剂的物理和/或化学稳定性，进而再影响注射剂的安全性，特别是中药注射剂，因其成分太复杂。然而，除了一些现行的标准对过氧化物等外，还没有对上述具有较大毒性的其他氧化产物作出限制。因此，对需要较高安全性的药物制剂(供注射用或口服用的制剂)而言，其标准还需要对那些具有较大毒性的化合(产)物作出限制，才能降低或消除临床用药安全隐患。换言之，现实中还需一种高质量的含聚氧乙烯(聚乙二醇)基(药用)辅料，用来提高供注射用或口服用的制剂的安全性，从而满足对更高安全性的供注射用或口服用的制剂的需求。
技术实现思路
本专利技术目的就是提供一种高安全性的供注射或口服用的含聚氧乙烯(聚乙二醇)基(药用)辅料。本专利技术目的就是提供一种高安全性的供注射或口服用的含聚氧乙烯(聚乙二醇)基(药用)辅料的用途。本专利技术涉及一种(特别是,安全性改善(尤其是，急性毒性和/或亚急性毒性和/或细胞毒性和/或神经毒性和/或溶血性(溶血作用)和/或类过敏反应和/或(肌肉和/或血管)刺激性等方面的安全性改善)的)供注射或口服用的(或者说，用于提高或改善注射用或口服用的制剂的安全性(尤其是，急性毒性和/或亚急性毒性和/或细胞毒性和/或神经毒性和/或溶血性(溶血作用)和/或类过敏反应和/或(肌肉和/或血管)刺激性等方面的安全性)的)基本成分为分子结构中含聚氧乙烯(聚乙二醇)基(的化合物)的(药用)辅料(该辅料其他地方简称“(含)聚氧乙烯(聚乙二醇)基辅料”)，(较佳地，该(含)聚氧乙烯(聚乙二醇)基辅料(的基本成分)选自但不限于：聚乙二醇、聚氧乙烯(聚乙二醇)脂肪酸(单、双及其混合)酯、聚氧乙烯(聚乙二醇)脂肪酸甘油(或丙二醇)(单、双及其混合)酯、聚氧乙烯(聚乙二醇)山梨醇酐脂肪酸(较佳地，单或三)酯、聚氧乙烯(聚乙二醇)木糖醇酐脂肪酸(较佳地，单)酯、聚氧乙烯(聚乙二醇)季戊四醇脂肪酸(较佳地，单)酯、聚氧乙烯(聚乙二醇)蓖麻油酸甘油酯、聚氧乙烯(聚乙二醇)氢化蓖麻油酸甘油酯((或称“聚乙二醇12-羟基硬脂酸酯”)、聚氧乙烯(聚乙二醇)脂溶性维生素脂、聚氧乙烯(聚乙二醇)丙二醇脂溶性维生素脂、聚氧乙烯(聚乙二醇)木糖醇(酐)脂溶性维生素脂、聚氧乙烯(聚乙二醇)山梨醇(酐)脂溶性维生素脂、聚氧乙烯(聚乙二醇)季戊四醇脂溶性维生素脂或它们的组合物或混合物(较佳地，上述化合物中聚氧乙烯(聚乙二醇)(PEG)链(平均)聚合度n为4至200(较佳地为6至100，更佳地为8至80，最佳地为10至60)，或该PEG链平均分子量较佳地为200至8000(更佳地为200至6000，更佳地为200至4000，最佳地为200至2000),上述脂肪酸选自分子结构中碳链碳原子数为C8-C22(较佳地为C12-C18)的脂肪酸，最佳地选自月桂酸(十二酸)、(肉)豆蔻酸(十四酸)、棕榈酸(十六酸)、硬脂酸(十八酸)、油酸、亚油酸、蓖麻油酸或氢化蓖麻油酸,上述脂溶性维生素选自维生素A，维生素D、维生素E、维生素K)，及(α-氢-ω-羟基)聚(氧乙稀)a-聚(氧丙烯)b-聚(氧乙稀)a嵌段共聚物(其分子式为：H(C2H4O)a(C3H6O)b(C2H4O)aOH，结构式为：)(较佳地，在上述共聚物中氧乙烯单元(a)通常为10～150，较佳地为20～120，更佳地为40～100，更佳地为60～90，最佳地为75～85，氧丙烯单元(b)通常为10～60，较佳地为15～50，更佳地为20～40，更佳地为25～35，最佳地为25～30；或者，上述共聚物平均分子量较佳地为2000至15000，更佳地为4000至13000，更佳地为6000至12000，更佳地为7500至10000，最佳地为7680～9510，在上述共聚物中氧乙烯(EO)含量较佳地为20％～90％,更佳地为本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种供注射或口服用的基本成分为分子结构中含聚氧乙烯基的化合物的(药用)辅料，其中，(氢)过氧化物中含有的过氧基(‑O‑O‑)的总的量或该辅料的过氧化值不超过20meq/kg或10mmol/kg，及分子结构中含醛基化合物或甲酸酯(如：R－PEG－CH2CHO、R－PEG－CH(CHO)COOH)或/及R－PEG－OCH2CH2O－CHO，其中，R表示该辅料的基本成分分子结构中上述PEG链以外的基团或“H”或“OH”，PEG表示“聚氧乙烯链”(聚合度可变化,(通常)小于原始值))中含有的总的醛基量不超过20meq/kg或20mmol/kg，(且)其中任意一种分子结构中碳链不超过C3链的醛，特别是甲醛的量不超过1meq/kg或1mmol/kg，上述被限定的物质(：(氢)过氧化物、分子结构中含醛基化合物或甲酸酯)的量(mol/kg)或当量(eq/kg)均是指其在1kg该辅料中的量(mol)或当量(eq))，被限定的物质的计量方式可以任意转换，只要换算后数量(关系)对等即可(上述的“被限定的物质”基本上均源自该辅料的基本成分自身(其分子结构中的聚氧乙烯基)氧化(降解)的产物(该产物包含该辅料的基本成分分子结构中的残留基团)(此处及其他各处“产物”的含义还包括氧化(降解)的产物进一步(逐级)氧化(降解)的产物的意思)。...

【技术特征摘要】
1.一种供注射或口服用的基本成分为分子结构中含聚氧乙烯基的化合物的(药用)辅
料，其中，
(氢)过氧化物中含有的过氧基(-O-O-)的总的量或该辅料的过氧化值不超过20meq/kg
或10mmol/kg，
及分子结构中含醛基化合物或甲酸酯(如：R－PEG－CH2CHO、R－PEG－CH(CHO)COOH)
或/及R－PEG－OCH2CH2O－CHO，其中，R表示该辅料的基本成分分子结构中上述PEG链以外
的基团或“H”或“OH”，PEG表示“聚氧乙烯链”(聚合度可变化,(通常)小于原始
值))中含有的总的醛基量不超过20meq/kg或20mmol/kg，(且)其中任意一种分子结构中碳
链不超过C3链的醛，特别是甲醛的量不超过1meq/kg或1mmol/kg，
上述被限定的物质(：(氢)过氧化物、分子结构中含醛基化合物或甲酸酯)的量(mol/
kg)或当量(eq/kg)均是指其在1kg该辅料中的量(mol)或当量(eq))，被限定的物质的计量
方式可以任意转换，只要换算后数量(关系)对等即可(上述的“被限定的物质”基本上均源
自该辅料的基本成分自身(其分子结构中的聚氧乙烯基)氧化(降解)的产物(该产物包含该
辅料的基本成分分子结构中的残留基团)(此处及其他各处“产物”的含义还包括氧化(降
解)的产物进一步(逐级)氧化(降解)的产物的意思)。
2.根据权利要求1的辅料，其特征在于该辅料的基本成分选自：聚乙二醇、聚氧乙烯脂
肪酸(单、双及其混合)酯、聚氧乙烯脂肪酸甘油(或丙二醇)(单、双及其混合)酯、聚氧乙烯
山梨醇酐脂肪酸(较佳地，单或三)酯、聚氧乙烯木糖醇酐脂肪酸(较佳地，单)酯、聚氧乙烯
季戊四醇脂肪酸(较佳地，单)酯、聚氧乙烯蓖麻油酸甘油酯、聚氧乙烯氢化蓖麻油酸甘油酯
((或称“聚乙二醇12-羟基硬脂酸酯”)、聚氧乙烯脂溶性维生素脂、聚氧乙烯丙二醇脂溶性
维生素脂、聚氧乙烯木糖醇(酐)脂溶性维生素脂、聚氧乙烯山梨醇(酐)脂溶性维生素脂、聚
氧乙烯季戊四醇脂溶性维生素脂或它们的组合物或混合物，及(α-氢-ω-羟基)聚(氧乙稀)
a-聚(氧丙烯)b-聚(氧乙稀)a嵌段共聚物(其分子式为：H(C2H4O)a(C3H6O)b(C2H4O)aOH，结
构式为：
在上述共聚物中氧乙烯单元(a)为10～150，氧
丙烯单元(b)为10～60，或者，上述共聚物平均分子量为2000至15000，在上述共聚物中氧乙
烯(EO)含量为20％～90％，及它们的组合物或混合物。
3.根据权利要求2的辅料，其特征在于该辅料的基本成分中聚氧乙烯(PEG)链(平均)聚
合度n为4至200，或该聚氧乙烯(PEG)链平均分子量较佳地为200至8000；
或者该辅料的基本成分中所述脂肪酸选自分子结构中碳链碳原子数为C8-C22的脂肪
酸、蓖麻油酸或氢化蓖麻油酸,其中所述脂溶性维生素选自维生素A，维生素D、维生素E、维
生素K；
或者该辅料的基本成分选自(α-氢-ω-羟基)聚(氧乙稀)a-聚(氧丙烯)b-聚(氧乙稀)a
嵌段共聚物(其分子式为：H(C2H4O)a(C3H6O)b(C2H4O)aOH，结构式为：
在上述共聚物中氧乙烯单元(a)为40～100，氧
丙烯单元(b)为20～40；或者，上述共聚物平均分子4000至13000，在上述共聚物中氧乙烯
(EO)含量为60％～85％；
或者该辅料的基本成分选自：聚乙二醇200～600、聚氧乙烯(40)硬脂酸(单、双及其混
合)酯、聚氧乙烯(20)硬脂酸(或油酸)甘油(单、双及其混合)酯、聚氧乙烯(20)山梨醇酐油
酸(单)酯、聚氧乙烯(20)木糖醇酐硬脂酸(或油酸)(单)酯、聚氧乙烯(30～60)蓖麻油酸甘
油酯、聚氧乙烯(15或30～60)氢化蓖麻油酸甘油酯、生育基PEG-1000琥珀酸酯(TPGS)、(α-
氢-ω-羟基)聚(氧乙稀)a-聚(氧丙烯)b-聚(氧乙稀)a嵌段共聚物(在上述共聚物中氧乙烯
单元(a)为75～85，氧丙烯单元(b)为25～30，或者上述共聚物平均分子量为7680～9510，在
上述共聚物中氧乙烯(EO)含量为79.9％～83.7％)或它们的组合物或混合物。
4.根据权利要求1的辅料，其特征在于该辅料的羰基价不超过20meq/kg或20mmol/kg；
或者，
该辅料不饱和端基化合物的总的量不超过10meq/kg或10mmol/kg。
5.一种根据权利要求1所述的辅料的制备方法，该制备方法包括对基本成分为分子结
构中含聚氧乙烯基的化合物的(药用)辅料进行精制，精制后的基本成分为分子结构中含聚
氧乙烯基的化合物的(药用)辅料中的(上述的)被限定的物质不超过上述被限定的物质(所
述)的各自限定的数量(值)(范围)。
6.根据权利要求5的制备方法，其特征在于该制备方法包括在基本成分为分子结构中
含聚氧乙烯基的化合物的(药用)辅料进行精制的过程中使用吸附剂吸附其中(其液态物或
其溶液中)的(所述的)被限定的物质，使所述被限定的物质各自的量不超过所述的各自限
定的数量(值)(范围)。
7.根据权利要求6的制备方法，其特征在于该制备方法包括，把吸附剂固定在一个或数
个容器中和/或在容器中被隔开的一个或数个小容室中，使基本成分为分子结构中含聚氧
乙烯基的化合物的(药用)辅料(的液态物或其溶液)流经上述的容器，使其中所述被限定的
物质被上述吸附剂吸附，直至所述被限定的物质各自的量不超过上所述的各自限定的数量
(值)(范围)；或者，(快速检测不同时间段的流出液，)收集不同时间段的流出液，其中(所述
的)被限定的物质各自的量不超过所述的各自限定的数量(值)(范围)；
或者
该制备方法包括在精制的过程中把吸附剂加入基本成分为分子结构中含聚氧乙烯基
的化合物的(药用)辅料(的液态物或其溶液)中，吸附所述被...

【专利技术属性】
技术研发人员：钟术光，
申请(专利权)人：钟术光，
类型：发明
国别省市：四川;51