高纯度聚山梨酯－８０的合成方法技术

高纯度聚山梨酯－８０的合成方法，所述的聚山梨酯－８０（Ｉ）为失水山梨醇乙氧基化合物与油酸的部分酯化产物，步骤是：（１）以山梨醇为原料，在酸性催化剂的作用和真空状态下部分失水，得到失水山梨醇（ＩＩ）；（２）失水山梨醇（ＩＩ）在碱性催化剂的作用下与环氧乙烷加成聚合，得到失水山梨醇聚氧乙烯醚（ＩＩＩ）；环氧乙烷的加成数为２０；（３）失水山梨醇聚氧乙烯醚（ＩＩＩ）与高纯度油酸在酯化催化剂作用下反应再精制后得到高纯度聚山梨酯－８０（Ｉ）。本发明专利技术使产品的乳化和增溶性能更加完美，产品质量容易达到注射级的要求、质量容易控制和稳定性好；相同浓度下具有更低的溶血率，作为注射用辅料具有可预见的、临床使用更安全。

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及一种化工合成方法，具体涉及一种高纯度聚山梨酯-80(1)的合成方法。
技术介绍
聚山梨酯-80(I)，也称聚氧乙烯(20)失水山梨醇单油酸酯，它是一种亲水型非 离子表面活性剂，由于其具有较好的助溶作用，在制备难溶性药物的注射剂时，常用作助溶 剂、乳化剂和稳定剂。 文献报道的(I)的合成方法通常有以下两种 方法一山梨醇与油酸在碱性催化剂作用下同时发生脱水和酯化反应，得到失水山梨醇单油酸酯，再与20摩尔份数环氧乙烷縮合反应，得到聚山梨酯-80(1)。方法二 山梨醇在酸性或碱性催化剂作用下先脱水，得到失水山梨醇，再与油酸酯化得到失水山梨醇单油酸酯，最后与20摩尔份数环氧乙烷縮合反应，得到聚山梨酯-80(1)。 上述方法所用油酸中含有包括肉豆蔻酸、棕榈酸、棕榈油酸、硬脂酸、亚油酸、亚麻 酸等不希望的其他脂肪酸，油酸的含量通常只有70 80%。 上述方法有如下几方面的共同缺点 —是反应过程中山梨醇的酯化和脱水同时进行会产生大量的山梨醇聚合物(糖 苷)，通常含量在8 %以上，而且糖苷很难除尽； 二是失水山梨醇单油酸酯在与环氧乙烷聚合时，环氧乙烷与体系中的微量水分聚 合，产生副产物低分子量的聚乙二醇，通常含量在3%以上； 三是在生产失水山梨醇单油酸酯的过程中，会有少量的未反应油酸，再进行环氧 乙烷加成反应得到的聚山梨酯-80(1)时，产品中将含2 3%的聚氧乙烯油酸酯； 四是所用油酸中的其他脂肪酸与失水山梨醇形成的酯含量高，为20% _30%，在 药学应用上存在局限性； 五是得到的聚山梨酯-80(1)色泽差，不符合药学应用(如用于注射剂)的要求； 六是生产操作可塑性差，产品质量不易控制。 —些不同的中药注射液在临床使用中曾发生相同的严重毒副作用，其大多数原因 是由辅料中的聚山梨酯-80纯度不高所致。可见，提供一种高纯度聚山梨酯-80的合成方 法已经成为十分紧迫的科研课题。
技术实现思路
本专利技术的目的是提供一种高纯度山梨酯-80(1)的合成方法。高纯度山梨 酯-80a)为失水山梨醇聚氧乙烯醚-20，即失水山梨醇和大约20摩尔倍数的环氧乙烷共聚 物，与主要为油酸的脂肪酸(油酸含量大于90% )部分酯化的混合物。 众所周知高分子聚合物的摩尔倍数不可能是十分严格的具体比例，所以本申请请求保护的聚氧乙烯(20)中的失水山梨醇和环氧乙烷共聚的"20摩尔倍数"是指"大约20 摩尔倍数"。 其特征在于，合成步骤为 首先使山梨醇在酸性催化剂的作用和真空状态下部分失水，得到失水山梨醇 (11)。 其次，失水山梨醇(II)在碱性催化剂的作用下，与环氧乙烷聚合，得到失水山梨 醇聚氧乙烯醚(III)。 再次，失水山梨醇聚氧乙烯醚(III)与油酸在酯化催化剂作用下反应，再用传统 方法精制后，得到聚山梨酯-80(1)。 所述山梨醇失水用的酸性催化剂为硫酸、磷酸、亚磷酸或者是对甲苯磺酸；或者是 硫酸、磷酸、亚磷酸的酸式盐，或者是富含氢质子的固体酸；催化剂的加入量为山梨醇重量 的0. 5 5% ;反应温度50 18(TC，真空度为700 759mmHg ;所得的失水山梨醇羟值为 1000 1300mgK0H/g，最好为1050 1200mgK0H/g。 所述失水山梨醇与环氧乙烷聚合所用的碱性催化剂为碱金属(Cl C4)烷氧 基化合物、碱金属氢化物或碱金属氢氧化物；催化剂的加入量为山梨酵重量的0. 1% 2. 0%，优化比例为0. 5 1. 5%，最好为0. 9 1. 2% ;环氧乙烷与失水山梨醇的重量比为 1 : 0. 15 0. 18，最好为1 : 0. 16 0. 17 ;环氧乙烷与失水山梨醇的反应温度为90 170。C，优化温度为100 150。C，最好为110 120°C。 所述失水山梨醇聚氧乙烯醚的羟值为145 155mgK0H/g，平均分子量为1020 1050。 所述油酸的纯度不小于90% ;失水山梨醇聚氧乙烯醚(III)与油酸的重量比为 1 : 0.28 0.35，最好是1 : 0.30 0.33 ;所用的酯化催化剂为氢氧化钠、磷酸钠、亚磷 酸二氢钠、亚磷酸，或者是对甲苯磺酸；催化剂的使用量为失水山梨醇聚氧乙烯醚(III)与 油酸重量之和的0. 1 2. 0%，最好为0. 5 1. 2% ;酯化反应温度随所用催化剂的不同而 有所变化，为80 240°C ;酯化反应时间通常为6 12小时。 本专利技术所述的聚山梨酯-80(1)的新合成方法与以往工艺相比有以下优点 —、本专利技术聚山梨酯-80(1)生产过程中，失水山梨醇中聚合物(糖苷)含量 《0. 5% ，聚乙二醇含量《0. 01 % ，聚氧乙烯油酸酯含量《0. 01 % ;二是油酸的含量^ 90% ; 三是产品的色度(APHA)《50。纯度高、有害杂质少、色泽浅等优越性质，使产品的乳化和增 溶性能更加完美，产品质量容易达到注射级的要求。 二、本专利技术合成聚山梨酯-80(I)，具有工艺操作方便、可控性强、产品质量容易控 制和稳定性好等优点。 三、本专利技术合成的聚山梨酯-80(I)，与市售同类产品相比相同浓度下具有更低的 溶血率，作为注射用辅料具有可以预见的、更好的临床使用安全性。 为了进一步说明本专利技术，列举了比较例，即用传统方法合成聚山梨酯-80 ;列举了比较例、实施例、进口产品及市售产品溶血性研究数据。为了便于比较，比较例及实施例相关物化数据列于表1 ;溶血性研究数据和结果列于表2及附附图说明图1。 比较例1聚山梨酯-80的合成 比较例1. 1失水山梨醇单油酸酯的合成 将350g70X山梨醇投入酯化釜中，在100 120°C脱水3h，降温至80°C时，加入2. 45g亚磷酸，在750mmHg真空度和105 ll(TC下搅拌反应5小时，得到失水山梨醇；再在酯化釜中加入440g油酸(纯度95. 6% )和5gNaOH，在20(TC下进行酯化反应10小时，得到失水山梨醇单油酸酯。 比较例1. 2聚山梨酯-80的合成 将220克失水山梨醇单油酸酯和1. 5gK0H投入聚合反应釜中，在ll(TC下加入环氧乙烷462g，进行加成反应，通过中和、过滤等后处理，得到聚山梨酯-80。 比较例2聚山梨酯-80的合成 比较例2. 1失水山梨醇单油酸酯的合成 将350g70%山梨醇、480g油酸、2. 8g亚磷酸、4. 2gNaOH投入酯化釜中，在100 12(TC脱水3h，然后逐步升温至23(TC下进行酯化反应10小时，得到失水山梨醇单油酸酯。 比较例2. 2聚山梨酯-80的合成 与比较例1.2—致。 表1.相同原料、不同工艺条件下制备的聚山梨酯-80的质量比较 <table>table see original document page 6</column></row><table><table>table see original document page 7</column></row><table>具体实施例方式为了更好的说明本专利技术，我们列举下列实施例，但本专利技术并不仅限于下述实施例。 实施例1失水山梨醇的合成 实施例1. l将3500g70X山梨醇投入釜中，100本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种高纯度聚山梨酯－８０的合成方法，所述的聚山梨酯－８０（Ⅰ）为失水山梨醇乙氧基化合物与油酸的部分酯化产物，其特征在于，合成步骤如下：（１）．以山梨醇为原料，在酸性催化剂的作用和真空状态下部分失水，得到失水山梨醇（Ⅱ）；（２）．失水山梨醇（Ⅱ）在碱性催化剂的作用下，与环氧乙烷加成聚合，得到失水山梨醇聚氧乙烯醚（Ⅲ）；其中环氧乙烷的加成数为２０；（３）．失水山梨醇聚氧乙烯醚（Ⅲ）与高纯度油酸在酯化催化剂作用下反应，再精制后，得到高纯度聚山梨酯－８０（Ⅰ）。

【技术特征摘要】

【专利技术属性】
技术研发人员：陈新国，贾建国，吴仰波，吴仁荣，高正松，沈德渊，李晓光，费红，
申请(专利权)人：南京威尔化工有限公司，
类型：发明
国别省市：84[中国|南京]