一种高安全性注射用聚山梨酯８０及其制备方法技术

本发明专利技术涉及一种高安全性注射用聚山梨酯８０及其制备方法，属于药用辅料的制备技术领域。所述的高安全性注射用聚山梨酯８０为在１０倍体积的醚类中不溶性组分所占比例≥６０％的聚山梨酯８０。其制备方法可采用萃取法或柱层析法。本发明专利技术的有益效果是：在保持聚山梨酯８０增溶性能的同时，降低其溶血性、刺激性和组胺释放性，显著提高了聚山梨酯８０作为注射用辅料的安全性，制备工艺简单，易于实现。

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及一种高安全性注射用聚山梨酯80及其制备方法，属于药用辅料的制备

技术介绍
聚山梨酯80(Tween 80，polyoxyethylene 80 sorbitan monooleate)化学名称为失水山梨醇油酸酯聚氧乙烯醚，又称聚氧乙烯山梨糖醇单油酸酯、乳化剂-80，俗称T-80、吐温-80，是一种非离子型亲水表面活性剂。市售的聚山梨酯80为琥珀色油状液体，有脂肪气味，有特臭，味酸而苦，相对密度1.050～1.10，粘度(25℃)约600cps。溶于水及多数有机溶剂如乙醇、醋酸乙醋及甲醇，不溶于矿物油和植物油。凝固点<0℃，浊点93℃，无毒。皂化值45～55mgKOH/g，HLB值15.0，羟值80～130mgKOH/g，酸值≤2mgKOH/g，临界胶团浓度(25℃)CMC＝1.4×10-2g/L。市售的聚山梨酯80是一种复杂的混合物，是多元醇型非离子表面活性剂吐温类中的一种，为失水山梨醇脂肪酸酯(Span-80)与20～26个环氧乙烷缩合而成的醚酯物，其主成分通式为C64H124O26，分子量为1309.7，结构式如下：聚山梨酯80的制备方法主要采用加成法，以失水山梨醇单油酸酯(司盘80)和环氧乙烷为原料，在氢氧化钠等催化剂的催化下制得。聚山梨酯80广泛应用于食品、药品领域，其含量从不足1％～12％不等，是2005版《中国药典》收载的助溶剂类药用辅料，常用作注射剂的增溶剂及其他剂型的乳化剂和分-->散剂。它在中草药及化学药品等制剂中主要有七种作用：(1)作为增溶剂：由于中药注射剂所含成分复杂，为了提高澄明度和稳定性，常使用聚山梨酯80作增溶剂，如部颁标准收载的中药注射剂中，使用聚山梨酯80的就有20种之多。(2)作为乳化剂，用于乳浊型制剂的配制。(3)作为稳定剂，提高澄明度，防止药物的氧化和水解。利用药物被增溶在胶团之内，与氧隔绝以及胶团上的电荷排斥或胶团阻碍了促进水解的H+和OH-接近，而防止药物的氧化与水解。(4)作为分散剂，除杂质，一般用量0.5-1％。(5)作为渗透剂，用于有效成分的提取。它可降低溶媒表面张力，增加细胞壁的渗透和解吸作用，利于有效成分的浸出，提高收率。(6)作为润湿剂，增加药物的生理活性。它可作用于吸收膜与药物互相作用，并可改善药物的理化性质。(7)用于剂型改进，提高药效。由于聚山梨酯80具有上述多种重要作用，许多中草药及化学药品制剂都中都添加聚山梨酯80以提高制剂的性能。但随着近年来聚山梨酯80在药学实践中的广泛应用，其安全性问题也引起了人们的广泛关注。如聚山梨酯80可引起溶血：0.08％的聚山梨酯80生理盐水溶液虽然不诱发血小板聚集，但对ADP诱导的血小板聚集有明显作用。0.01～0.08％的聚山梨酯80可以诱发血小板释放3H一5HT，但作用较弱，同时可对抗凝血酶诱发3H一5HT释放的反应；聚山梨酯80能促进脂类的吸收：以聚山梨酯80和高脂饲类饲养家兔，血脂水平较对照动物高2～3倍，动脉粥样硬化症出现的也早且较为严重；聚山梨酯80可引起类过敏反应：Beagle犬在静脉注射给予聚山梨酯80后最敏感，可引起过敏反应症状，注射后体内碱性粒细胞迅速升高可能是其中的一个毒性作用机制。静脉注射聚山梨酯80量大时即可出现心血管系统抑制现象，对心脏有抑制作用，心率加快；能引起血压轻度下降，体温下降；对红细胞的稳定性尚有影响；聚山梨酯80对粘膜和皮肤等有刺激性作用；聚山梨酯80引起的其他不良反应：有人曾以2％聚山梨酯80注射液给志愿者肌肉注射，它造成的局部的胀痛感能持续24小时以上。目前国家药典尚未制订该辅料的注射用标准。随着有关含聚山梨酯80的药物静脉注射剂的临床不良反应报道的不断增多，促使人们对聚山梨酯80开展深入的研究。大量研究表明聚山梨酯80的大多数临床不良反应与其溶血性、刺激性和组胺释放特性相-->关，特别是其组胺释放特性可引起致命的类过敏反应。因此我们有必要采取相应的措施对聚山梨酯80的安全性、稳定性和质量进行改善，以保证人们的临床用药安全。
技术实现思路
为解决目前聚山梨酯80存在的安全性问题，本专利技术提供了一种高安全性注射用聚山梨酯80，显著提高了其作为注射剂辅料使用的安全性。本专利技术还提供了上述的聚山梨酯80的制备方法。本专利技术是通过以下技术方案实现的：所述的高安全性注射用聚山梨酯80，其特殊之处是：为在10倍体积的醚类中不溶性组分所占比例≥60％的聚山梨酯80。所述的醚类一般为乙醚、异丙醚、二苯醚、甲醚、甘油醚、丙二醇乙醚、丙二醇丁醚或其混合物。由于本专利技术的产品去除了现有的聚山梨酯80中的多数醚类溶解性成分，因此可降低溶血反应、类过敏反应、刺激性和其他不良反应的发生。所述的高安全性注射用聚山梨酯80的制备方法可采用萃取法或柱层析法。一、萃取法：取聚山梨酯80和醚类溶剂，按体积比为1∶7～15比例充分振摇混合或搅拌混合，静置半小时以上，待两液清晰分层，取下层的液体，即为本专利技术所述的聚山梨酯80。为使产品达到更好的性能，可同法增加萃取次数至萃取5次，以去除溶于醚类的杂质及其它低极性的分子。二、柱层析法：将聚山梨酯80按常规方法装柱，先用乙酸乙酯\\丙酮\\水的洗脱液洗脱，再用甲醇或乙醇洗脱，收集甲醇或乙醇洗脱液，减压浓缩，得到本专利技术的产品。所述的乙酸乙酯\\丙酮\\水的洗脱液的体积为聚山梨酯80体积的30-60倍，由乙酸乙酯、丙酮、水按体积比为11:7:2的比例配制而成；甲醇或乙醇的体积为聚山梨酯80体积的30-60倍。为保证产品的纯度，将收集的甲醇或乙醇洗脱液，用TLC分析，展开剂同乙酸乙酯\\丙酮\\水的洗脱液，合并展开后Rf值小于0.2的组分，进行减压浓缩，得到本专利技术的产品。-->为更好的去除低极性的成分，在用乙酸乙酯\\丙酮\\水混合的洗脱液洗脱前，先用乙酸乙酯洗脱，乙酸乙酯的体积为聚山梨酯80体积的2-15倍。萃取法不限于乙醚也可用异丙醚或其它醚类或混合溶剂，柱层析法不限于硅胶柱层析也可用氧化铝柱层析、反相柱层析，不论采用何种方法但获得的目标产物一定具有在10倍体积的醚类中不溶性成分所占比例为60％～100％的特征，目前已调查各种市面上出现的聚山梨酯80，能够肯定市面上不存在乙醚中不溶解性组分≥60％的聚山梨酯80。我们通过大量比较研究发现，各种市售聚山梨酯80的溶血性、刺激性和组胺释放特性相差悬殊，其乙醚溶解性组分越多则溶血性、刺激性和组胺释放特性越强，通过我们对聚山梨酯80的分离、纯化、精制的长期研究，获得了增溶性能保持而且安全性能有显著提高的聚山梨酯80。本专利技术的有益效果是：在保持聚山梨酯80增溶性能的同时，降低其溶血性、刺激性和组胺释放性，显著提高了聚山梨酯80作为注射用辅料的安全性，制备工艺简单，易于实现。具体实施方式下面是本专利技术的实施例，但是本专利技术并不局限在下述的实施例范围内。实施例1采用萃取法制备本专利技术所述的高安全性注射用聚山梨酯80。取一般市售的聚山梨酯8050ml，溶解于500ml乙醚中，充分振摇混合，静置分层，待两液清晰分层，获得下层液体为15ml不溶于乙醚的聚山梨酯80；量取15ml乙醚溶解上述15ml不溶于乙醚的聚山梨酯80，同上萃取，得到12ml不溶于乙醚的吐温-80，量取12ml乙醚溶解上述12ml本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种高安全性注射用聚山梨酯８０，其特征在于：为在１０倍体积的醚类中不溶性组分所占比例≥６０％的聚山梨酯８０。

【技术特征摘要】
1.一种高安全性注射用聚山梨酯80，其特征在于：为在10倍体积的醚类中不溶性组分所占比例≥60％的聚山梨酯80。2.根据权利要求1所述的高安全性注射用聚山梨酯80，其特征在于：所述的醚类为乙醚、异丙醚、二苯醚、甲醚、甘油醚、丙二醇乙醚、丙二醇丁醚或其混合物。3.一种权利要求1或2所述的高安全性注射用聚山梨酯80的制备方法，其特征在于采用萃取法，将聚山梨酯80和醚类按体积比1：7～15的比例充分混合，静置分层，所得下层即为本发明的产品。4.根据权利要求3所述的高安全性注射用聚山梨酯80的制备方法，其特征在于：萃取次数为1～5次。5.一种权利要求1或2所述的高安全性注射用聚山梨酯80的制备方法，其特征在于采用柱层析法，将聚山梨酯80按常规方法装柱，先用乙酸乙酯\\丙酮\\水的洗脱液洗脱，再用甲醇或乙醇洗脱，收集甲醇或乙醇洗脱液，减压浓缩，得到本发明的产品。6.根据权利要...

【专利技术属性】
技术研发人员：黄晓麒，孙福春，
申请(专利权)人：黄晓麒，孙福春，
类型：发明
国别省市：88[中国|济南]