阿地铵用于治疗或预防呼吸道疾病或病况的制药用途制造技术

本发明专利技术提供了吸入治疗需要这类治疗的病人中呼吸道疾病或病况、而不在所述病人中产生全身性抗毒蕈碱效应的方法，所述方法包括给予所述病人有效量的阿地铵。

【技术实现步骤摘要】
【专利说明】阿地铵用于治疗或预防呼吸道疾病或病况的制药用途本申请是2008年1月31日提交的申请号为PCT/EP2008/000782、专利技术名称为“新方法”的国际申请的分案申请，所述国际申请于2009年8月21日进入中国国家阶段，其申请号为 200880005871.5。
本专利技术涉及抗胆碱能治疗的新方法，所述新方法特别是针对呼吸道疾病、如哮喘和慢性阻塞性肺病(C0PD)，而不引起抗毒蕈碱化合物类相关的副作用。
技术介绍
阿地铵((3R)-(2-羟基-2，2-二噻吩-2-基乙酰氧基)-1-(3-苯氧丙基)-1-氮杂鑰双环辛烷)是有效的毒蕈碱受体拮抗剂，见述于例如W0 01/04118、TO05/115467、TO 05/115466和TO 05/115462中，这些申请的内容通过引用结合到本文中。阿地铵是目前临床试验中预期通过吸入给药治疗呼吸道疾病(尤其是哮喘和C0PD)的长效支气管扩张剂。目前可用的毒蕈碱受体拮抗剂包括噻托铵((1 α，2 β，4 β，7 β ) -7- -9，9- —■甲基-3-氧杂-9-氣杂鐵二环壬烧)、异丙托钱(辛_3_基]3-轻基-2-苯基_丙酸盐)和格隆钱((1，1- 二甲基-2，3，4，5-四氣R比略-3-基)2-环戊基-2-轻基-2-苯基_乙酸盐)。乙酰胆碱是一种与体内副交感神经支配以及脑内传递相关的神经递质。其有助于控制心、血管、气道、及尿道和消化道器官的功能。其还涉及在记忆、学习和注意力集中中。抗毒蕈碱化合物抑制乙酰胆碱对毒蕈碱受体的作用，毒蕈碱受体是目前为止体内最常见的胆碱能受体类型。抑制气道中M3毒蕈碱受体处乙酰胆碱活性的化合物在呼吸道疾病的治疗中非常有用，因为其抑制气道中乙酰胆碱介导的平滑肌收缩而引起支气管扩张，而且还减少肺中粘液分泌。但在呼吸道疾病的治疗中使用抗毒蕈碱化合物的一个问题是与胆碱能活性的全身性抑制有关的副作用风险。这些可包括例如口干、咽喉刺激、出汗减少、瞳孔增大、视力模糊、眼内压增大、心率增加、胸痛、胃动力下降、便秘、开始和持续小便困难和因溢流性失禁而无法控制膀胱。抗胆碱能活性还可能影响中枢神经系统，如注意力集中障碍、混乱、激动、焦虑、谵妄、注意力缺失、记忆力障碍、头晕目眩、困倦和呼吸抑制。已经发现，抑制乙酰胆碱的降解的胆碱酯酶抑制剂在阿耳茨海默氏病和痴呆病中有利，因此，如果可行的话，内科医生可能希望在这类病人中避免抗胆碱能药物。乙酰胆碱在帕金森氏病病人中具有复杂的作用。据认为，其有可能通过在M4和M5毒蕈碱受体处作用而具有促进多巴胺释放的作用，基于这点，胆碱酯酶抑制剂有时被用于帕金森氏病人；而尤其是在左旋多巴出现前，抗胆碱能药被用来治疗帕金森氏病的症状，这可能是通过阻断Ml毒蕈碱受体的多巴胺抑制活性起作用的。由于其身体产生较少的乙酰胆碱，故老年病人更可能经受不希望有的抗胆碱能效应。此外，老年病人身体的许多部分(如消化道)中的细胞可能含更少的乙酰胆碱受体。因此，所产生的乙酰胆碱起作用的可能性较小，而抗胆碱能药物的作用相应较高。此外，老年病人的肾和/或肝脏功能可能降低，因此许多抗胆碱能药物的血清浓度可能易于增高。如下面将讨论的，许多常开药都具有抗胆碱能效应，故服用多种具有抗胆碱能副作用的药的病人可能有更高的风险。特别是老年人可能遭受副作用，因为与抗胆碱能活性有关的排尿困难可能加剧或因前列腺肥大或阻塞而加剧。总的来说，抗胆碱能副作用属于老年人经受的最常见的药物相关副作用。目前市场上出售的抗毒蕈碱药可能不适合用于对可能因全身，性抗胆碱能效应而加剧的病况敏感的病人中。年轻、健康的人容易耐受的全身性抗胆碱能活性的水平在这类病人中可能不可接受。可因全身性抗胆碱能效应而加剧的病况包括精神分裂症、青光眼、干眼病、前列腺肥大或阻塞、小肠狭窄或阻塞、结肠肥大、慢性便秘、下食道肥大、心脏病(尤其是任何可能因心动过速而加重的病况，例如冠状动脉再狭窄或斑块、心律不齐倾向、因先前心脏病发作而致的损伤、和充血性心力衰竭)、帕金森氏病、阿耳茨海默氏病、痴呆病和重症肌无力。当与具有抗胆碱能效应的药物、如非典型抗精神病药物或三环抗抑郁药共同给予时，抗毒蕈碱药还可能存在特殊风险。抗组胺剂(特别是第一代镇静性抗组胺剂、如苯海拉明)除结合组胺1-型受体外还可能结合毒蕈碱受体，因此也可能具有抗胆碱能效应。在极个别情况下，抗胆碱能药物可能引发抗胆碱能谵妄，抗胆碱能谵妄是一种医疗紧急情况，特征为皮肤干热、粘膜干、瞳孔放大、肠呜音消失和心动过速。最后，全身性活性抗毒蕈碱药可能干扰预期增强乙酰胆碱功能的药物如胆碱酯酶抑制剂和胆碱能激动剂的作用。因此需要特别是针对呼吸道疾病、尤其是哮喘和慢性阻塞性肺病(C0PD)的不引起全身性活性抗毒蕈碱化合物类相关副作用的抗毒蕈碱疗法。
技术实现思路
现已发现，阿地铵可用于呼吸道疾病的治疗中而不使病人暴露于全身性活性抗毒蕈碱化合物类相关的副作用。虽然阿地铵具有与例如噻托铵(2-羟基-2，2-二噻吩-2-基乙酰氧基)相同的酯部分，但令人惊奇的是，通过吸入给予的阿地铵在血浆中远更易于降解为其非活性酸和醇代谢物。因此，全身性暴露于该化合物是可忽略不计的。由于阿地铵的快速代谢，因此其不大可能导致不希望有的全身性抗胆碱能效应。尽管如此，阿地铵在受体处具有长效作用而能为肺和气道提供长效的抗毒蕈碱治疗的好处。因此，在第一实施例中，本专利技术提供了阿地铵在用于通过吸入治疗或防止病人中呼吸道疾病或病况而不在所述病人中产生全身性抗毒蕈碱效应的药剂的制备中的用途。通常，所述呼吸道疾病为可通过毒蕈碱受体拮抗剂治疗、改善或抑制的疾病。更优选地，所述呼吸道疾病或病况选自急性或慢性支气管炎、肺气肿、哮喘和慢性阻塞性肺病，尤其是哮喘和慢性阻塞性肺病，最尤其是慢性阻塞性肺病。通常，所述病人患有或敏感于可能因全身性抗毒蕈碱活性而加剧的病况。更通常，所述病人患有或敏感于一种或多种选自如下的病况:a.精神分裂症、注意力集中障碍、混乱、激动、谵妄、注意力缺失、记忆力障碍、呼吸抑制；b.青光眼、干眼病、瞳孔增大、视力模糊、眼内压增大；c.前列腺肥大或阻塞、小便困难、溢流性失禁；d.小肠狭窄或阻塞、结肠肥大、慢性便秘、下食道肥大、胃动力下降、便秘；e.口干、咽喉刺激、出汗障碍；f.心血管疾病(包括任何再狭窄、动脉硬化、中风或心脏病发作史、充血性心力衰竭)、心律不齐、心动过速；g.帕金森氏病、阿耳茨海默氏病、痴呆病；和/或h.重症肌无力。通常，所述病人为男性。进一步地，所述病人通常为六十岁以上。在本专利技术的另一实施例中，所述药剂用于给予打算在治疗过程中驾驶或操作机器的病人。在本专利技术的又一实施例中，所述病人在接受为全身性活性抗胆碱能剂、或可能引起或加剧任何上面所列病况的作用剂的第二种药物。通常，所述第二种药物选自抗精神病药、三环抗抑郁药和抗组胺剂。在本专利技术的再一实施例中，所述病人在接受预期增强乙酰胆碱功能的药物，如下面将列出的胆碱酯酶抑制剂或胆碱能激动剂。通常，所述阿地铵呈与阴离子X的盐的形式，其中X为药学可接受的单价或多价酸的阴离子。更通常，X为衍生自无机酸如氢氯酸、氢溴酸、硫酸和磷酸、或有机酸如甲磺酸、乙酸、富马酸、琥珀酸、乳酸、柠檬酸和马来酸的阴离子。优选地，所述阿地铵呈阿地溴铵的形式。通常，所述本文档来自技高网...

【技术保护点】
阿地铵在用于通过吸入治疗或防止病人中呼吸道疾病或病况的药剂的制备中的用途，其中所述病人患有或敏感于可能因全身性抗毒蕈碱活性而加剧的选自如下的病况：i.精神分裂症、注意力集中障碍、混乱、激动、谵妄、注意力缺失、记忆力障碍、呼吸抑制；ii.青光眼、干眼病、瞳孔增大、视力模糊、眼内压增大；iii.前列腺肥大或阻塞、小便困难；iv.小肠狭窄或阻塞、结肠肥大、慢性便秘、下食道肥大、胃动力下降、便秘；v.口干、咽喉刺激、出汗障碍；vi.心血管疾病(包括任何再狭窄、动脉硬化、中风或心脏病发作史、充血性心力衰竭)、心律不齐、心动过速；vii.帕金森氏病、阿耳茨海默氏病、痴呆病，和viii.重症肌无力；和/或，其中，所述病人在接受为全身性活性抗胆碱能剂、或可能引起或加剧任何如上所定义的病况的作用剂的第二种药物。

【技术特征摘要】
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【专利技术属性】
技术研发人员：佐治·贝雷塔苏佩维亚，
申请(专利权)人：阿尔米雷尔有限公司，
类型：发明
国别省市：西班牙;ES