本发明专利技术公开了Daphniyunnine D在制备预防和治疗慢性阻塞性肺疾病的药物中的新的应用。本发明专利技术涉及的Daphniyunnine D在制备抗慢性阻塞性肺疾病药物中的用途属于首次公开，由于骨架类型属于全新的骨架类型，而且其对于慢性阻塞性肺疾病抑制活性强得意想不到，不存在由其他化合物给出任何启示的可能，具备突出的实质性特点，同时用于抗慢性阻塞性肺疾病显然具有显著的进步。
【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及化合物Daphniyunnine D的新用途，尤其涉及Daphniyunnine D在制 备治疗慢性阻塞性肺疾病药物中的应用。
技术介绍
慢性阻塞性肺疾病（chronic obstructive pulmonary disease，C0PD)是一种全 球范围内常见的慢性病，目前在全球死亡原因中排名第四，据世界卫生组织预测，到2020 年，coro将在全球疾病发病中排名第五，死亡原因中排名第三。 C0PD是一种不完全可逆的气流受限特征的疾病，与肺部对有害气体或有毒颗粒的 异常炎症反应有关，其慢性炎症反应遍及气道、肺实质和肺血管。参与coro的细胞有中性 粒细胞、T淋巴细胞和巨噬细胞等炎性细胞，当细胞被激活后释放多种炎性介质，如白三烯 84(1^84)、白细胞介素8(11^-8)、狀1^^34〇七&1111、肿瘤坏死因子€[0'即€0、基质金属蛋白 酶9 (MMP-9)等，参与肺实质破坏、肺血管等炎症反应。病理变化特征表现为肺泡腔炎性细 胞（如巨噬细胞）浸润、小支气管和细支气管周围灶性炎性细胞浸润，肺组织边缘肺泡腔扩 张、破坏，肺泡壁变宽，其上皮细胞肿胀、变圆、部分脱落。coro与慢性支气管炎和肺气肿密 切相关，但定义上有所不同，支气管哮喘与特应性变态反应有关，其气流受限具可逆性（与 慢性气管炎合并时会出现气流受限不完全可逆）。现在尚无药物能遏制coro病情的进行性 发展，其药物治疗的研究进展相当缓慢，目前临床常常将治疗哮喘的药物用于治疗C0PD，由 于C0PD的发病机制不同于哮喘，难以取得满意的疗效。 本专利技术涉及的化合物Daphniyunnine D是一个2014年发表（Lu Wang， et al. , Asymmetric Synthesis of the Tricyclic Core of Calyciphyl1ine A-Type Alkaloids via IntramolecularCycloaddition. Organic Letters， 2014, 16, 1076-1079.)的新化合物，该化合物拥有全新的骨架类型（Lu Wang， et al. , Asymmetric Synthesis of the Tricyclic Core of Calyciphyl1ine A-Type Alkaloids via IntramolecularCycloaddition. Organic Letters， 2014, 16, 1076-1079.)，对于本专利技术涉及的Daphniyunnine D在制备治疗慢性阻塞性肺疾病 药物中的用途属于首次公开，由于属于全新的结构类型，而且其对于治疗慢性阻塞性肺疾 病活性强得意想不到，不存在由其他化合物给出任何启示的可能，具备突出的实质性特点， 同时用于慢性阻塞性肺疾病的防治显然具有显著的进步。
技术实现思路
长期吸烟是最常见的人类coro致病因素，我们实验室用香烟诱导模拟小鼠 C0PD 模型，拟研究Daphniyunnine D对香烟诱导的小鼠 C0PD的缓解作用。 本专利技术目的在于提供化合物Daphniyunnine D在制备抗C0PD疾病药物中的应用。 Daphniyunnine D在剂量50、100、200mg/kg下灌胃给药，对香烟诱导的C0PD小鼠 BALF中炎 性细胞因子TNFa的生成有抑制作用；对趋化因子RANTES的分泌由抑制作用；对BALF中的 炎性细胞（中性粒细胞和巨噬细胞）的募集有抑制作用；对小鼠肺部病理变化有逆转作用。 所述化合物Daphniyunnine D结构如式（I )所示： 本专利技术涉及的Daphniyunnine D在制备抗慢性阻塞性肺疾病药物中的用途属于首 次公开，由于骨架类型属于全新的骨架类型，而且其对于慢性阻塞性肺疾病抑制活性强得 意想不到，不存在由其他化合物给出任何启示的可能，具备突出的实质性特点，同时用于抗 慢性阻塞性肺疾病显然具有显著的进步。【具体实施方式】 本专利技术所涉及化合物Daphniyunnine D的制备方法参见文献（Lu Wang， et al. , Asymmetric Synthesis of the Tricyclic Core of Calyciphyl1ine A-Type Alkaloids via IntramolecularCycloaddition. Organic Letters， 2014, 16, 1076-1079.) 以下通过实施例对本专利技术作进一步详细的说明，但本专利技术的保护范围不受具体实 施例的任何限制，而是由权利要求加以限定。 实施例1 :本专利技术所涉及化合物Daphniyunnine D片剂的制备： 取20克化合物Daphniyunnine D，加入制备片剂的常规辅料180克，混匀，常规压 片机制成1000片。 实施例2 :本专利技术所涉及化合物Daphniyunnine D胶囊剂的制备： 取20克化合物Daphniyunnine D，加入制备胶囊剂的常规辅料如淀粉180克，混 匀，装胶囊制成1000粒。 下面通过药效学实验来进一步说明其药物活性。 方法：SPF级雌性BALB/c小鼠，18-20g，随机分为正常对照组、模型对照组、阳性对 照组（特布他林，l〇mg/kg，灌胃给药）、药物处理组（Daphniyunnine D 5、10、20mg/kg，灌胃 给药），每组10只。将小鼠置于4L容器内，每日烟熏（金健牌香烟，焦油含量小于16mg)， 一周五次，连续四周，每日烟熏前1小时灌胃给药.小鼠在末次烟熏后1小时，以苯巴比妥 钠麻醉，用〇. 6mL预冷的PBS缓冲液（pH7. 0)肺部灌流，冲洗3次，吸出支气管肺泡灌洗液 (BALF)，250Xg离心10min，上清用于分析TNFa、RANTES的含量。细胞用PBS缓冲液重悬， 计数，细胞涂片后用瑞氏-吉姆萨染色，分析BALF中炎性细胞总数及中性粒细胞、巨噬细胞 数量的变化。 实验例1 :Daphniyunnine D对C0PD小鼠支气管肺泡灌洗液（BALF)中炎症介质生 成抑制作用 (1) Daphniyunnine D 对 C(PD 小鼠 BALF 中 TNF α 生成抑制作用 前炎性细胞因子TNFa是C0PD的发病过程中的启动因子。C(PD患者的TNFa水 平高于正常人，培养的支气管上皮细胞与香烟的烟雾接触可分泌TNF a。TNF a可促使中性 粒细胞脱颗粒，诱导起到粘膜细胞增生和高分泌，增加上皮细胞IL-8生成，增加巨噬细胞 基质金属蛋白酶生成，促进气道高反应性。本实验目的在于考当前第1页1 2 本文档来自技高网...
【技术保护点】
Daphniyunnine D在治疗慢性阻塞性肺疾病药物中的应用，所述化合物Daphniyunnine D结构如式(Ⅰ)所示：式(Ⅰ)。
【技术特征摘要】
【专利技术属性】
技术研发人员：田丽华，
申请(专利权)人：淄博齐鼎立专利信息咨询有限公司，
类型：发明
国别省市：山东;37
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