通过MUC-1脂肽接种治疗肺癌的方法技术

本发明专利技术涉及通过包括同步化学放射疗法接着接种muc-1脂肽的联合疗法治疗肺癌，优选地，非小细胞肺癌（NSCLC）。与包含序贯化学放射疗法的相应疗法相比，该疗法引起延长的存活率。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】专利
本专利技术涉及通过包括同步化学放射疗法接着接种muc-1脂肽的联合疗法治疗肺癌，优选地，非小细胞肺癌（NSCLC）。与施用序贯化学放射疗法的相应疗法相比，该疗法引起延长的存活率。专利技术背景肺癌是人类癌症死亡的主要原因，5年总存活率约为10-15%。与非小细胞肺癌（NSCLC）化学疗法相关的有限疗效和毒性造成对更安全和更有效的治疗选择的需要。随着在肺癌患者中鉴定出肿瘤相关抗体和抗原（TAA），免疫疗法成为一种具有吸引力的选择。粘蛋白1（MUC1）是一种这样的TAA，其是在NSCLC中过度表达的上皮糖蛋白。已经鉴定了与HLAI类分子结合的MUC1抗原表位的特异性T细胞，并从癌症患者的血与骨髓中分离（Barnd等,ProcNatlAcadSciUSA.1989;86:7159–7163;Choi等.Blood.2005;105:2132–2134）。从数量不等的串联重复区（VNTR）中通过细胞毒性T淋巴细胞（CTL）识别了免疫优势的肽，让MUC1成为治疗干预的理想靶标。重复肽单元由20个氨基酸构成：STAPPAHGVTSAPDTRPAPG。大量研究表明MUC1可能促进上皮癌发生。肿瘤中MUC1的高表达与卵巢癌和肺癌中侵袭、迁移和血管生成的增加相关。MUC1的去极化表达与早期NSCLC的不良预后相关（Gao等，IntJOncol.2009;35:337–345)。最近的研究表明，对于磷脂酰肌醇3-激酶（PI3K）-Akt通路的激活和对于存活，NSCLC细胞依赖于MUC1-C端胞浆结构域（Raina等，MolCancerTher.2011;10:806–816)。大量研究都集中在设计技术以有效将MUC1作为免疫原作用剂呈递，以刺激针对过表达MUC1的靶细胞的强且高特异性免疫反应。L-BLP25就是一种目前正在研发中的这样的创新性脂质体抗原特异性癌症免疫疗法，其包含了MUC1的免疫原串联重复区的25个氨基酸（Mehta等，ClinCancerRes.2012;18:2861–2871）：STAPPAHGVTSAPDTRPAPGSTAPP(SEQIDNo.I)。L-BLP25是活性免疫治疗剂，设计用于通过靶向与HLAI类分子结合的MUC1抗原VNTR区域的T细胞表位，诱导细胞免疫反应。虽然以往认为NSCLC是非免疫原性癌症，但Ⅱ期临床试验的L-BLP25已表现出具有明显低毒性特征的存活优势（WO2005/112546；Butts等，JCancerResClinOncol.2011;137:1337–1342)。在这些试验中，单一的静脉内低剂量（300mg/m2到最大600mg）的环磷酰胺（CPA）在免疫治疗前三天给予。据认为这一操作通过降低T抑制剂的功能而提高迟发型超敏反应体液和细胞免疫反应。虽然CPA在NSCLC中缺乏任何明显活性，并且在该设定中使用的剂量比在细胞毒性化学疗法中用的少，但目前认为L-BLP25疗法所观察到的抗肿瘤效果可归因于CPA的免疫调节作用。尽管如此，对提高BLP25或相关muc-1脂肽的功效和开发引起延长的肺癌患者存活时间的替代治疗方案存在持续的需要。专利技术概述专利技术人发现在基于综合统计的临床试验中，如果对一组肺癌患者，优选非小细胞肺癌（NSCLC）患者和最优选不可切除III期NSCLC患者施用已知muc-1脂肽接种，优选地BLP25，所述接种与化学放射疗法组合是有效的。但是，如果化学放射疗法在接种前开始，且化学疗法和放射疗法是同步/同时或时间重叠化学疗法持续时间所计算的至少30–50%进行，那么化学放射疗法更加有效。相比之下，令人惊讶地，如本专利技术所规定的用所述muc-1脂肽接种的功效强烈降低，并且如果放射疗法在完成化学疗法后开始或与化学疗法时间重叠少于10%的化学治疗剂治疗持续时间，对比用安慰剂进行的相同治疗，功效只有轻微增加。如果——在一定范围内——采用了根据本说明书和本权利要求书所描述的特定给药和治疗方案，可以根据本专利技术取得最好结果。因此，患者组统计的总生存时间（OS）可延长至少15%，优选地至少30%，最优选地25至50%。同时，此外疾病进展的时间（TTP）也平均延长了15%到50%。而且，令人惊讶地，在完成序贯化学放射疗法后用本专利技术所述muc-1脂肽制剂接种与安慰剂给药相比没有引起OS/TTP方面的明显效果，而同步化学放射疗法中相同设定与相应的安慰剂给药相比引起了25–60%的延长。因此，本专利技术涉及一种脂质体制剂，其包含基于muc-1核心重复单元的脂肽，该单元选自如下氨基酸序列：STAPPAHGVTSAPDTRPAPGSTAPP(SEQIDNo.I)或STAPPAHGVTSAPDTRPAPGSTAPP-K-十六酰基-(G)(SEQIDNo.II)用于与化学放射疗法组合治疗肺癌，其中所述治疗包括同步化学放射疗法接着接种脂质体制剂，其中与类似的序贯化学放射疗法相比，所述治疗导致了总生存时间（OS）和/或至进展的时间（TTP）延长了至少15%，优选地至少30%，最优选地25至50%。本专利技术还涉及所述脂质体制剂的相应用途，其中与类似的序贯化学放射疗法相比，所述治疗引起了OS和/或TTP延长了15–50%，此外，与类似的同步化学放射疗法相比延长了25–60%，在所述化学放射疗法中施用了安慰剂取代脂质体疫苗制剂。本专利技术进一步涉及所述脂质体制剂的所述用途，其中所述化学疗法通过给予化学治疗剂而进行，所述化学治疗剂包括至少一种基于铂的化学治疗化合物，优选地顺铂或卡铂。此外，可施用其它化学治疗剂而且可能有用。本专利技术进一步涉及所述脂质体制剂的所述用途，其中佐剂与脂质体疫苗制剂一起施用。在优选实施方案中，佐剂是包含了muc-1脂肽的脂质体的一部分，或者与脂质体整合。本专利技术的脂质体制剂优选包含了佐剂，其选自MPL（3-O脱酰基-4'-单磷酰基脂质）、脂质A或LPS的低毒变体。MPL是最优选的。本专利技术特别涉及脂质体制剂，其中所述muc-1脂肽是基于SEQIDNo.2。相应的脂质体MPL-脂肽制剂被称为L-BLP25。根据本专利技术的脂质体制剂在肺癌患者体内有效，优选地非小细胞肺癌（NSCLC），最优选地不可切除III期NSCLC。但是，不能排除所提供的治疗可以成功应用在与肺癌不同的癌症的治疗中，例如乳腺癌或前列腺癌等。根据本专利技术，脂质体制剂可与至少一种其它药学上有效的抗癌剂一起给予。此外，本专利技术涉及治疗肺癌患者的方法，优选地NSCLC，更优选地不可切除III期NSCLC，其包含如下步骤：(i)对所述患者施用化学放射疗法，其中所述化学疗法，优选地基于铂的化学疗法，优选地顺铂或卡铂，和所述放射疗法同时进行或至少时间重叠进行，优选地与化学疗法持续时间重叠至少10%-100%，优选地20–100%，更优选地70–100%，及(ii)完成所述化学放射疗法后每第5天到第9天，优选地每第7天给所述患者接种脂质体制剂，持续至少4-8次给予，并且每第35天到第49天，优选地每第22天所述患者接种脂质体制剂，持本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种脂质体制剂，其包含基于muc‑1核心重复单元的脂肽，所述单元选自以下氨基酸序列：STAPPAHGVTSAPDTRPAPGSTAPP (SEQ ID No. I)或STAPPAHGVTSAPDTRPAPGSTAPP‑K‑十六酰基‑(G) (SEQ ID No. II)其与化学放射疗法组合用于治疗肺癌，其中所述治疗包括同步化学放射疗法接着接种脂质体制剂，其中所述治疗导致了与类似的序贯化学放射疗法相比，总生存时间（OS）和/或至进展的时间（TTP）延长至少15%。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2013.05.14 EP 13002525.71.一种脂质体制剂，其包含基于muc-1核心重复单元的脂肽，所述单元选自以下氨基酸序列：
STAPPAHGVTSAPDTRPAPGSTAPP(SEQIDNo.I)或
STAPPAHGVTSAPDTRPAPGSTAPP-K-十六酰基-(G)(SEQIDNo.II)
其与化学放射疗法组合用于治疗肺癌，其中所述治疗包括同步化学放射疗法接着接种脂质体制剂，其中所述治疗导致了与类似的序贯化学放射疗法相比，总生存时间（OS）和/或至进展的时间（TTP）延长至少15%。
2.根据权利要求1使用的脂质体制剂，其中所述化学疗法包括基于铂的化学治疗剂。
3.根据权利要求2使用的脂质体制剂，其中所述化学疗法还包括给予基于非铂的化学治疗剂。
4.根据权利要求1至3中任一项使用的脂质体制剂，其中所述化学疗法施用至少2个周期，其中一个周期介于21和35天之间，并且其中所述基于铂的化学治疗剂每日、每周或每2-5周给予。
5.根据权利要求1至4中任一项使用的脂质体制剂，其中所述基于铂的化学治疗剂选自顺铂或卡铂，所述基于非铂的化学治疗剂选自长春瑞滨、依托泊苷、紫杉醇、多西紫杉醇、长春地辛、吉西他滨、异环磷酰胺和培美曲塞。
6.根据权利要求5使用的脂质体制剂，其中在一个周期中施用50–120mg顺铂/平方米或500–1500mg卡铂/平方米。
7.根据权利要求1至6中任一项使用的脂质体制剂，其中所述放射疗法治疗与化学疗法治疗重叠。
8.根据权利要求1至6中任一项使用的脂质体制剂，其中施用至少50Gy的总放射。
9.根据权利要求1至8中任一项使用的脂质体制剂，其中所述放射疗法是分次的，并且依次每天施用1.5–3.5Gy，持续至少四天。
10.根据权利要求1至9中任一项使用的脂质体制剂，其中放射疗法包括每天3.5–15Gy的加强剂量。
11.根据权利要求1至10中任一项使用的脂质体制剂，其中通过所述脂质体制剂进行的首次接种在完成化学放射疗法之前不早于14–35天施用，但不晚于84–98天。
12.根据权利要求11使用的脂质体制剂，其中所述接种在初始阶段期间每5–9天施用至少两次。
13.根据权利要求1至12中任一项使用的脂质体制剂，其中每单剂量施用500–1200μg的所述脂肽。
14.根据权利要求13使用的脂质体制剂，其中每单剂量施用700–900μg的所述脂肽。
15.根据权利要求1至14中任一项使用的脂质体制剂，其中在开始接种治疗前2–5天施用免疫调节剂。
16.根据权利要求15使用的脂质体制剂，其中所述免疫调节剂可增强免疫反应。
17.根据权利要求16使用的脂质体制剂，其中所述免疫调节剂是环磷酰胺，并且以100–400mg/m2的单剂量施用。
18.根据权利要求1至17中任一项使用的脂质体制剂，其中所述治疗导致了总生存时间（OS）和/或至进展的时间（TTP）延长15–50%。
19.根据权利要求1至18中任一项使用的脂质体制剂，其中与类似的同步化学放射疗法治疗相比，所述治疗导致了总生存时间（OS）和/或至进展的时间（TTP）延长至少25–60%，在所述类似的同步化学放射疗法治疗中施用了安慰剂取代脂质体疫苗制剂。
20.根据权利要求1至19中任一项使用的脂质体制剂，进一步包含了佐剂。
21.根据权利要求20使用的脂质体制剂，其中所述佐剂选自MPL（3-O-脱酰基-4'-单磷酰基脂质）、脂质A或LPS的低毒变体。
22.根据权利要求21使用的脂质体制剂，其中所述佐剂是MPL，其是脂质体制剂的部分。
23.根据权利要求22使用的脂质体制剂，其中所述脂肽基于SEQIDNo.2，并且MPL-脂肽脂质体制剂被称为L-BLP25。
24.根据权利要求1至23中任一项使用的脂质体制剂，其中所述待治疗的肺癌是非小细胞肺癌（NSCLC）。
25.根据权利要求24使用的脂质体制剂，其中所述癌症是不可切除的III期NSCLC。
26.根据权利要求1至25中任一项使用的脂质体制剂，其中所述制剂与至少一种另外的药学上有效的抗癌剂一起施用。
27.一种治疗肺癌患者的方法，其包含如下步骤：
(i)对所述患者施用化学放射疗法，其中所述化学疗法和所述放射疗法同时进行或至少重叠，及
(ii)...

【专利技术属性】
技术研发人员：A施勒德，C黑尔维希，AH卢斯，A许勒尔，M法尔克，C布茨，FA谢泼德，
申请(专利权)人：默克专利股份公司，
类型：发明
国别省市：德国;DE