本发明专利技术大体上涉及合成二萜杂环化合物的方法。更具体地，本发明专利技术涉及从式(1)化合物合成巨大戟醇(式(21)，CAS 30220-46-3)的有效方法。本发明专利技术还提供沿着巨大戟醇的合成路线的各种有利中间体。巨大戟醇的有效合成在设计和合成相关类似物，诸如巨大戟醇-3-当归酸酯中是重要的。
【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】合成巨大戟醇及其中间体的方法专利
本领域通常涉及合成二萜杂环化合物的方法。更具体地，本领域涉及从化合物1，(+)-3-蒈烯合成巨大戟醇(CAS30220-46-3，21)的有效方法。巨大戟醇是高度氧化的四环二萜。还提供沿巨大戟醇的合成路线的各种有利中间体。巨大戟醇的合成用于化合物诸如巨大戟醇-3-当归酸酯(29)的有效合成，(29)是一种发现于南欧大戟(Euphorbiapeplus)中的化合物，其为FDA批准的用于光化性角化病的局部治疗的活性成分。巨大戟醇具有如下所示的结构，(具有编号的碳原子)：专利技术背景巨大戟醇是由大戟科(Euphorbiacea)植物产生的四环二萜天然产物，属于称作巨大戟烷(ingenane)的分子家族。巨大戟烷分子家族具有包括“内-外”桥接的BC环系统的共同核心结构，但装饰核心结构的环的各种官能团的外观不同。巨大戟醇是最广泛分布的大戟属(Euphorbia)的二萜核。(参见，Abo等人，Phytochemistry，1982，21：725)。Hecker在1968年进行了巨大戟醇的分离的首次报道，Hecker当时正在研究来自巴豆(Crotontiglium)和其它大戟科的种子油的共致癌特性(Hecker，E.，CancerRes.，1968，28：2338-2348)。巨大戟醇最初从大戟(Euphorbiaingens)分离，但也容易从续随子(Euphorbialathyris)的种子分离。(参见，Appendino，G.等人，J.NatProd.，1999，62：76-79)。另外，巨大戟醇可商购获得，例如从LCLaboratories，165NewBostonStreet，Woburn，MA01801，USA。已知此类种子油对两栖类和鱼类具有毒性并且是“剧烈导泻剂”(同上)。如今，巨大戟醇已知具有有前景的生物活性，包括肿瘤促进、抗白血病和抗人类免疫缺陷病毒(HIV)活性。巨大戟醇是巨大戟醇甲基丁烯酸酯(也称为巨大戟醇-3-当归酸酯，商品名，化合物29)基于其上的核心结构。巨大戟醇-3-当归酸酯也可由大戟属植物(例如南欧大戟)产生并且已知是细胞死亡的诱导物。已由美国食品与药物管理局(U.S.FoodandDrugAdministration)批准用于光化性角化病的局部治疗。由于佛波醇和巨大戟醇的结构与佛波醇(一种在巴豆油中发现的巴豆烷(tigliane)家族的二萜)的已知生化特性之间的密切关系，所以其酯具有通过蛋白激酶C(PKC)的活化进行的肿瘤促进活性，Hasler等人研究了巨大戟醇特异性结合PKC的能力并报道Ki为30μM。(参见，“SpecificbindingtoproteinkinaseCbyingenolanditsinductionofbiologicalresponses，”Hasler等人，CancerRes.，1992，52：202-208)。巨大戟醇是一种合成最具挑战性的四环萜类化合物。(还参见，Chen等人，“Totalsynthesisofeudesmaneterpenesbysite-selectiveC-Hoxidations，”Nature，459：824-828，2009；和Shi等人，“ScalableSynthesisofCortistatinAandRelatedStructures，”J.Am.Chem.Soc.，133：8014-8027，2011)。先前报道巨大戟醇的全合成需要37个或更多个独立步骤(化学反应)以获得四环二萜(D.F.Taber，“TotalSynthesisofIngenol，”Org.Chem.Highlights，2004年3月1日；Winkler等人，“TheFirstTotalSynthesisof(±)-Ingenol，”J.Am.Chem.Soc.，2002，124：9726-9728；Nickel等人，“TotalSynthesisofIngenol，”J.Am.Chem.Soc.，2004，126：16300-16301；Tanino等人，J.Am.Chem.Soc.，2003，125：1498-1500；Watanabe等人，J.Org.Chem.，2004，69：7802-7808)。Nickel等人继续研究使用钌催化剂通过闭环的巨大戟醇核心结构。其它研究者已报道各种尝试以合成受称赞的“内外”反式[4.4.1]二环十二烷核心结构。(参见，Funk等人，J.Org.Chem.，“Stereoselectiveconstructionofthecompleteingenaneringsystem，”1993，58(22)：5873-5875；Tang等人，Org.Lett.，2001，3：1563-1566；Rigby等人，Org.Lett.，2002，4：799-801)。巨大戟醇(21)由不常见的、高度应变的并且难以合成的反式[4.4.1]二环十二烷环系统组成，其具有内外立体化学，如下所示：(参见，Winkler等人，“Inside-outsidestereoisomerism.VII.MethodologyfortheSynthesisof3-OxygenatedIngenanes.TheFirstIngenolAnalogswithHighAffinityforProteinKinaseC，”J.Org.Chem.，60：1381，1995；和Paquette等人J.Am.Chem.Soc.，1984，106：1446)。在2004年，Oleg等人报道了使用TBS-保护的环氧醇的频哪醇型重排合成巨大戟醇21的“内外”四环核心的能力。(参见，Oleg等人，“RapidAccesstothe‘in，out’-TetracyclicCoreofIngenol，”Angew.Chem.Int.编，2004，44(1)：121-123)。Rigby在1993年报道了在尝试合成各种促进肿瘤的二萜中的最新进展概况。(参见，Rigby，J.H.，“RecentAdvancesintheSynthesisofTumor-PromotingDiterpenes，”Atta-ur-Rahman(编)StudiesinNaturalProductsChemistry，第12卷，第233-274页，1993，Elsevier)。Kim等人在“Approachestothesynthesisofingenol，”Chem.Soc.Rev.，1997，26：387中描述了使用分子内二氧杂环己酮(dioxenone)光致环化加成合成巨大戟醇的方法。在一定程度上与以3-蒈烯(1)开始的本专利技术的方法类似，Funk等人通过“crucialtransrelationshipofC-8andC-10(ingenolnumbering)wassetearlyinthesequencebystereoselectivealkylationofachiralhomocareneenone-esterobtainedfrom(+)-3-carene.”(同上，和Funk等人，J.Am.Chem.Soc.，1988，110本文档来自技高网...
【技术保护点】
一种从式5化合物合成巨大戟醇(21)的方法，其包括：使所述式5化合物与炔基化试剂接触以形成式31化合物其中Q是炔烃保护基团或氢，并且在一个或多个步骤中使化合物31转化为巨大戟醇。
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2013.05.31 US 61/829,861;2014.02.18 US 61/941,3211.一种合成巨大戟醇(21)的方法，其包括：(a)使式1化合物氯化以形成式2化合物：(b)使所述式2化合物进行臭氧分解以形成式3化合物：(c)使3还原烷基化以形成式4化合物：(d)从所述式4化合物形成式5的醇：(e)通过将乙炔化物加至所述式5化合物形成式31化合物：(f)当Q不是氢时使所述式31化合物脱保护，以形成式7化合物：(g)保护所述式7化合物以形成式32化合物：(h)保护所述式32化合物以形成式33化合物：(i)使所述式33化合物环化以形成式34化合物：(j)使所述式34化合物甲基化以形成式35化合物：(k)使所述式35化合物二羟基化以形成式36化合物：(l)保护所述式36化合物以形成式37化合物：(m)使所述式37化合物进行频哪醇重排以形成式38化合物：(n)使所述式38化合物氧化以形成式39化合物：(o)保护所述式39化合物以形成式40化合物：(p)使所述式40化合物脱保护以形成式41化合物：(q)用羟基活化基团使所述式41化合物活化以形成式42化合物：(r)消除所述式42化合物的活化羟基以形成式43化合物：(s)使所述式43化合物脱保护以形成式20化合物：以及(t)使所述式20化合物氧化以形成式21化合物，其中步骤(d)包括使式23的试剂与所述式4化合物一起孵育：其中P1、P2和P3各自独立地为羟基保护基团，Q是炔烃保护基团或氢，L是羟基活化基团衍生物，并且R是二醇保护基团，其中羟基保护基团旨在包括形成对预计的反应稳定的羟基衍生物的任何基团，其中所述羟基保护基团随后任选地可被选择性地去除；炔烃保护基团旨在包括形成对预计的反应稳定的炔...
【专利技术属性】
技术研发人员：P·S·巴伦，L·约尔根森，C·A·库特鲁夫，S·J·麦克勒尔，CH·叶，
申请(专利权)人：利奥实验室有限公司，
类型：发明
国别省市：爱尔兰;IE
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