本发明专利技术公开了一种FOXO转录因子蛋白质的三环化学调节剂。该化合物能有效治疗癌症、年龄引发蛋白质毒性、压力引起的抑郁、炎症和痤疮。该化合物具有以下和类似的物类(i)、(ii)和(iii)，其中，Het为芳香族杂环且Y为多种侧链和环的连接点。这样的化合物的例子为4-氯-N-(3-(10,11-二氢-5H-苯并[b]吡啶并[2,3-f]氮杂-5-基)丙基)苯磺酰胺(iv)。
【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】【专利说明】 相关申请的交叉引用 本申请要求2013年2月19日提交的美国临时申请61/766, 387的优先权，通过引 用将其所有内容并入本专利技术中。
本申请涉及三环杂环化合物（F0X0转录因子蛋白质的调节剂）在治疗癌症、年龄 引发蛋白质毒性疾病、压力引起的疾病、抑郁症、炎症和痤疮中的应用。
技术介绍
F0X0(叉头（Forkhead)转录因子，0类）蛋白是一类参与控制多种生理、代谢和 发育途径的转录因子。它们是在多种信号通路（包括胰岛素和成长因子信号）中的下游 效应分子；还受到氧化应激和营养不足的调控。细胞进程（Cellular processes)，包括细 胞周期控制、分化、增值和凋亡，受到F0X0活性的影响。F0X0调控的过程的失调与一些病 变相关，如肿瘤发生、炎症、糖尿病和其他病变中的神经退行性病症（neurodegenerative conditions)。F0X0转录因子的活性被它们的亚细胞定位（尤其是它们从细胞质到细胞核 的定位）和随后的转录激活部分地控制。 四种指定为F0X01、F0X03a、F0X04和F0X06的F0X0蛋白存在于人类细胞中，并且 它们的活性受各种机制的调控，包括稳定性（溶蛋白性裂解）、亚细胞定位和转录激活。该 家族中前三种的活性，尤其是F0X01，是由胞核易位（cytosolic-nuclear translocation) 所调控，其中细胞核F0X01直接通过其靶基因的转录激活或者间接通过与其他转录因子的 相互作用而发挥作用。 本专利技术所描述的化合物，是基于三环骨架，具有抗增殖作用，可用作癌症治疗中的 单药治疗剂。另外，它们可以与其他药物组合使用，以在耐药性已经建立的情况下恢复对化 疗的敏感性。
技术实现思路
三环类物质现在已经被发现能够诱导F0X01转录因子易位到细胞核。本专利技术描 述的化合物表现出抗增殖的作用，并且在多种疾病的治疗中是有用的，包括在癌症治疗中 作为单药治疗剂，或与其他药物结合使用以在耐药性已经建立的情况下恢复对化疗的敏感 性。 在第一方面，本专利技术涉及式（I)的化合物： 其中： T为苯环或五元或六元的杂芳环（heteroaromaticring); U为苯环或五元或六元的杂芳环； 附带条件是T和U中至少一个不是苯环； X选自由：-S-、- (CH2-CH2)-和-CH=CH-组成的组中； Y选自由：组成的组中； A是附加在Y处作为螺环（spiroring)的3-6元的脂肪族碳环或杂环，并且A可 以另外地被选自〇H、F、氰基、氨基、扣-(：3)烷基氨基、扣-(：3)二烷基氨基、扣-(： 3)烷基、 (CfC3)卤代烷基（haloalkyKCfQ)卤代烷氧基（haloalkoxy)和（CfC3)烷氧基中的一 种或两种取代基取代； R1、R2、R3和R4独立地选自由：H、卤素（halo)、-N3、-NR6R7、（C「C6)烷基、（C「C6)卤 代烷基、-OR6、-C(0)R6、-0C(0)R6、-C(0)NR6R7、-C(0)0R6、-SR6、-S02R6和-S02NR6R7 组成的组中； R5为-(CR15R16)P-Qq_ (CR15R16)nP_Z或 斤为=CR14 (CR15R16)P-Qq_ (CR15R16) "P_Z; Q选自-0-、-NR14-和 R6和R7各自独立地选自由：H和（C「C6)烷基组成的组中； R14为H或（C「C3)烷基； R15和R16,在每次出现时独立地选自H、0H、氰基、氨基、（C「C3)烷基氨基、（CfC3) 二烷基氨基，（Ci-Q)烷基、（Ci-Q)卤代烷基、（Ci-Q)卤代烷氧基和（Ci-Q)烷氧基，或者， R14、R15和R 16中的两个可以共同形成3-7元的碳环或杂环，其中，所述3-7元的碳环或杂环 可以另外地被选自〇H、F、氰基、氨基、（Ci-Q)烷基氨基、（Q-Q)二烷基氨基、（Q-Q)烷基、 (CfQj)卤代烷基、（CfQj)卤代烷氧基和（CfQj)烷氧基中的一种或两种取代基取代； m为1到3的整数； n为2到4的整数； p为0、1或2; q为 0 或1 ; t为0、1或2; u为0、1或2,附带条件是当Y为时，u为2 ; v 为 1、2 或 3; Z 选自由：-NHS02R17, -NHC (0) NRSR9, -NHC (0) OR8，- S (0) 2NRSR9,取代或未取代的环 状氨基甲酸酯，取代或未取代的环脲（cyclic urea)、环状酰亚胺（cyclic imide)、氰基胍 (cyanoguanidine)组成的组中； R8和R9独立地选自H、取代或未取代的（C fQ)烷基和取代或未取代的（C3_C7)环 烷基；以及R17选自苯基和单环杂芳基（monocyclic heteroaryl)，所述苯基和单环杂芳基任 选地被选自0H、卤素、氰基、硝基、（Q-Q)烷基氨基、（Q-Q)二烷基氨基、（Q-Q)酰胺基、 (C「C 3)烷基磺酰基（alkylsulfonyl)、（C「C3)烷硫基（alkylthio)、（C「C 3)烷基、（C「C3) 卤代烷基、（CfQj)卤代烷氧基和（CfCj烷氧基中的一种或两种取代基取代。 在第二方面，本专利技术涉及上述化合物在医药中的方法和应用，尤其是用于选自以 下的疾病的治疗：(a)癌症、（b)糖尿病、（c)自体免疫性疾病、（d)年龄引发蛋白质毒性疾病 (age onset proteotoxic disease)、（e)情绪失调（mood disorder)、（f)寻常痤疮（acne vulgaris)、（g)实体器官移植排斥反应（solid organ transplant rejection)、（h)移植 物抗宿主病（graft vs host disease)和（i)心脏肥大（cardiac hypertrophy) 〇 在第三方面，本专利技术涉及含有上述化合物的药物组合物。【具体实施方式】当被引入时取代基为常规的定义，并在整个说明书和所有的独立权利要求中保留 该定义。 在合成物方面，本专利技术涉及式（I)的化合物： 如上所述。结构式I的亚类包括下列物质： 其中W1Q、W11、W 12和W 13各自独立地选自N、CH和C-R 3,并且W2°、W21和W22各自独立 地选自 S、0、NH、CH 和 C-R3。在一些亚类中，Z 选自-NHS02R17、-NHC (0) NRSR9和-NHC (0) 0R8。 在当Z为-NHS02R17的亚类中，某些化合物的结构式为： 其中Ar为取代或未取代的苯基、噻吩基、呋喃基或吡咯基。并且，特别地，它们可 以为结构式（IA)或（IA'）所示： 其中R1和R4独立地选自H和卤素；且R2为H。 在某些实施方式中，X为-CH=CH-或-CH2CH2_。它们的结构式如所示，其中虚线意在表示可任选的双键。换句 话说，前述结构式代表[00501 在某些实施方式中，p和q都是零，R15为H且R16选自H和0H。这样的亚类（其中 Y为N)的例子包括： 该类物质的其他化合物（其中Z为-NHS02R17且Y为N)是结构式如下所示的亚类： 在这些化合物中，B为3-7元的碳环或杂环，可以另外地被0H、F、氰基、氨基、 (C「C3本文档来自技高网...
【技术保护点】
一种式(I)的化合物：其中：T为苯环或五元或六元的杂芳环；U为苯环或五元或六元的杂芳环；附带条件是T和U中至少一个是五元或六元的杂芳环；X选自由：‑S‑、‑(CH2‑CH2)‑和‑CH＝CH‑组成的组中；Y选自由：组成的组中；A是附加在Y处作为螺环的3‑6元的脂肪族碳环或杂环，并且A可以另外地被选自OH、F、氰基、氨基、(C1‑C3)烷基氨基、(C1‑C3)二烷基氨基、(C1‑C3)烷基、(C1‑C3)卤代烷基、(C1‑C3)卤代烷氧基和(C1‑C3)烷氧基中的一种或两种取代基取代；R1、R2、R3和R4独立地选自由：H、卤素、‑N3、‑NR6R7、(C1‑C6)烷基、(C1‑C6)卤代烷基、–OR6、–C(O)R6、–OC(O)R6、–C(O)NR6R7、–C(O)OR6、–SR6、–SO2R6和–SO2NR6R7组成的组中；R5为–(CR15R16)p‑Qq‑(CR15R16)n‑p‑Z或R5a为＝CR14(CR15R16)p‑Qq‑(CR15R16)m‑p‑Z；Q选自‑O‑、‑NR14‑和R6和R7各自独立地选自由：H和(C1‑C6)烷基组成的组中；R14为H或(C1‑C3)烷基；R15和R16，在每次出现时独立地选自H、OH、氰基、氨基、(C1‑C3)烷基氨基、(C1‑C3)二烷基氨基，(C1‑C3)烷基、(C1‑C3)卤代烷基、(C1‑C3)卤代烷氧基和(C1‑C3)烷氧基，或者，R14、R15和R16中的两个可以共同形成3‑7元的杂环或非芳香碳环，其中，所述3‑7元的碳环或杂环可以另外地被选自OH、F、氰基、氨基、(C1‑C3)烷基氨基、(C1‑C3)二烷基氨基、(C1‑C3)烷基、(C1‑C3)卤代烷基、(C1‑C3)卤代烷氧基和(C1‑C3)烷氧基中的一种或两种取代基取代；m为1到3的整数；n为2到4的整数；p为0、1或2；q为0或1；t为0、1或2；u为0、1或2，附带条件是当Y为时，u为2；v为1、2或3；附带条件是当q为0且R15和R16在所有情况下都为H时，n不为4；Z选自由：‑NHSO2R17，‑NHC(O)NR8R9，‑NHC(O)OR8，–S(O)2NR8R9，取代或未取代的环状氨基甲酸酯，取代或未取代的环脲、环状酰亚胺和氰基胍组成的组中；R8和R9独立地选自H、取代或未取代的(C1‑C6)烷基、取代或未取代的(C3‑C7)环烷基和取代或未取代的(C5‑C14)芳基；以及R17选自苯基和单环杂芳基，所述苯基和单环杂芳基任选地被选自OH、卤素、氰基、硝基、(C1‑C3)烷基氨基、(C1‑C3)二烷基氨基、(C1‑C3)酰胺基、(C1‑C3)烷基磺酰基、(C1‑C3)烷硫基、(C1‑C3)烷基、(C1‑C3)卤代烷基、(C1‑C3)卤代烷氧基和(C1‑C3)烷氧基中的一种或两种取代基取代。...
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...
【专利技术属性】
技术研发人员：迈克尔·奥尔迈尔，大卫·卡斯特里斯基，
申请(专利权)人：西奈山伊坎医学院，
类型：发明
国别省市：美国;US
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