作为激酶抑制剂的嘧啶取代的嘌呤化合物制造技术

本发明专利技术涉及可用作激酶抑制剂的嘌呤化合物。该化合物具有结构：或其药学上可接受的盐。

【技术实现步骤摘要】
【专利说明】 本专利技术专利申请是国际申请号为PCT/SG2009/000124,国际申请日为2009年4月 3日，进入中国国家阶段的申请号为200980159441. 3,专利技术名称为"作为激酶抑制剂的嘧啶 取代的嘌呤化合物"的专利技术专利申请的分案申请。
本专利技术涉及5- (9-异丙基-8-甲基-2-吗啉-4-基-9H-嘌呤-6-基）-嘧啶-2-基 胺，其制备方法，包含该化合物的药物组合物以及该化合物在治疗某些激酶相关疾病/病 症中的应用。
技术介绍
对激酶抑制剂的研究已经证实是研制有用的药学活性物质富有成效的领域。激酶 或者称为磷酸转移酶，是能够在称作磷酸化过程中将磷酸基团从高能供体分子（例如ATP) 转移到特定靶分子（通常称作底物）的酶。激酶中最大的一类是蛋白激酶，它们作用于特 定蛋白质并调节其活性。 由于激酶抑制剂能够用作药物活性化合物，进行了大量研究以开发对这些靶点具 有合适活性的化合物。在癌症领域，引起注意的能用作治疗化合物的潜在靶点的两种激酶 包括mTOR和PI3。该领域中的一个研究例见PCT/SG2008/000379，该申请揭示了许多对mTOR 和PI3都具有激酶活性的化合物。 预期同时抑制mTOR和PI3K的化合物可提供强效的抗增殖、抗血管生成和抗肿瘤 活性，因为这些化合物能够作用于PI3K/Akt/mT0R路径中的多个点。目前，许多此类抑制剂 正进行首次临床研究（如，BEZ235,XL765,⑶C0941,PX866,SF1126)。 在寻找合适的候选药物的过程中，最终决定一种化合物是否是合适的候选药物需 要考虑许多因素。因此，在评价用于进一步开发的潜在化合物的过程中，除了化合物本身的 主要抑制活性之外，还需要考虑许多其它因素。在评价过程中，本领域技术人员着眼于分子 的"药物样性质"，包括评价诸如其对感兴趣靶点的活性、感兴趣化合物的溶解度（如果它 们是不溶性的，它们通常不太适合作为后续药物）、化合物在体内和体外的代谢稳定性、化 合物对人体可能产生的副作用等因素。本申请鉴定了与该领域的其它化合物相比，药物样 性质显著改善的化合物。 专利技术概述 本专利技术提供了式⑴的化合物： 或其药学上可接受的盐。 除了式I的化合物，所揭示的实施方式还涉及该化合物药学上可接受的盐，药学 上可接受的N-氧化物，药学上可接受的前药和药物活性代谢物，以及该代谢物的药学上可 接受的盐。 本专利技术还涉及药物组合物，包含本专利技术化合物以及药学上可接受的载体、稀释剂 或赋形剂。 本专利技术的另一个方面提供一种抑制蛋白激酶的方法，所述蛋白激酶选自下组：丝 氨酸/苏氨酸蛋白激酶或者其片段或复合物或者其功能等效物、以及PI3激酶或者其片段 或复合物或者其功能等效物，该方法包括使蛋白激酶或者其片段或复合物或者其功能等效 物和/或其辅因子与有效量的本专利技术化合物接触。 在此揭示的化合物可直接和单独作用于激酶分子或其复合物或片段，以抑制生物 活性。但是，应理解，所述化合物还可以至少部分作用于参与在磷酸化过程中的辅因子。已 知的激酶辅因子包括离子物质（如锌和钙）、脂质（如磷脂酰基丝氨酸）和二酰基甘油。 在一些实施方式中，蛋白激酶是丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶或者其片段或复合物或 者其功能等效物。在一些实施方式中，所述丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶或者其片段或复合物 是mTOR蛋白激酶或其片段、或其复合物或者其功能等效物。在一些实施方式中，所述丝氨 酸/苏氨酸蛋白激酶是mTORCl或者其片段或复合物或者其功能等效物。在一些实施方式 中，所述丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶是mT0RC2或者其片段或复合物或者其功能等效物。 在一些实施方式中，蛋白激酶是PI3激酶或者其片段或其复合物或者其功能等效 物。在一些实施方式中，所述PI3激酶或者其片段或其复合物或者其功能等效物是I类PI3K 或者其片段或其复合物或者其功能等效物。 在使一种或多种蛋白激酶与所述化合物接触的方法的一种实施方式中，包括将所 述化合物给予含一种或多种蛋白激酶的哺乳动物。 在本专利技术的另一个方面，提供本专利技术化合物抑制一种或多种蛋白激酶的应用，所 述蛋白激酶选自下组：丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶或者其片段或复合物或者其功能等效物、 以及PI3激酶或者其片段或复合物或者其功能等效物。 在一些实施方式中，蛋白激酶是丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶或者其片段或复合物或 者其功能等效物。在一些实施方式中，所述丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶或者其片段或复合物 是mTOR蛋白激酶或其片段、或其复合物或者其功能等效物。在一些实施方式中，所述丝氨 酸/苏氨酸蛋白激酶是mTORCl或者其片段或复合物或者其功能等效物。在一些实施方式 中，所述丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶是mT0RC2或者其片段或复合物或者其功能等效物。 在一些实施方式中，蛋白激酶是PI3激酶或者其片段或其复合物或者其功能等效 物。在一些实施方式中，所述PI3激酶或者其片段或其复合物或者其功能等效物是I类PI3K 或者其片段或其复合物或者其功能等效物。 在本专利技术的另一个方面，提供一种治疗或预防哺乳动物疾病的方法，其中，抑制一 种或多种选自丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶或者其片段或复合物或者其功能等效物以及PI3激 酶或者其片段或复合物或者其功能等效物的蛋白激酶能防止、抑制或改善所述疾病的病状 或症状，所述方法包括给予治疗有效量的本专利技术的化合物。 在一些实施方式中，蛋白激酶是丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶或者其片段或复合物或 者其功能等效物。在一些实施方式中，所述丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶或者其片段或复合物 是mTOR蛋白激酶或其片段、或其复合物或者其功能等效物。在一些实施方式中，所述丝氨 酸/苏氨酸蛋白激酶是mTORCl或者其片段或复合物或者其功能等效物。在一些实施方式 中，所述丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶是mT0RC2或者其片段或复合物或者其功能等效物。 在一些实施方式中，蛋白激酶是PI3激酶或者其片段或其复合物或者其功能等效 物。在一些实施方式中，所述PI3激酶或者其片段或其复合物或者其功能等效物是I类PI3K 或者其片段或其复合物或者其功能等效物。 在一些实施方式中，所述病症是癌症。在一些实施方式中，癌症选自下组：血液 学癌症，如骨髓增生病（特发性骨髓纤维变性、真性红细胞增多、特发性血小板增多症、 慢性髓细胞样白血病）、髓样化生、慢性骨髓单核细胞性白血病、急性淋巴细胞性白血病、 急性成红细胞性白血病、霍奇金和非霍奇金病、B细胞淋巴瘤、急性T细胞性白血病、骨髓 增生异常综合征、浆细胞障碍、毛细胞性白血病、卡波西肉瘤、淋巴瘤和高度增殖病症如 牛皮癣和再狭窄；妇科癌，如乳腺癌、卵巢癌、子宫颈癌、阴道和外阴癌、子宫内膜增生；胃 肠道癌，如结肠直肠癌、息肉、肝癌、胃癌、胰腺癌、胆囊癌；泌尿道癌，如前列腺癌、肾和肾 脏部癌；膀胱癌、尿道癌、阴茎癌；皮肤癌，如黑素瘤；脑肿瘤，如恶性胶质瘤、成神经细胞 瘤、星形细胞瘤、室管膜细胞瘤（ependynoma)、脑干神经胶质瘤、成神经管细胞瘤、脑膜 瘤（menigiomas)、星形细胞瘤、间胶质瘤；头颈部癌症，如鼻咽癌、喉癌；呼吸道癌，如肺癌 (NSCLC和SCLC)、间皮瘤；眼病，如视网膜母细胞瘤；肌肉-骨骼疾病，如骨肉瘤、肌与骨骼 肿瘤；鳞状上皮细胞癌和纤维瘤。在其本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种制造式(I)的化合物的方法，该方法包括：使式(II)的化合物与二甲基锌反应，从而提供式(I)的化合物。

【技术特征摘要】

【专利技术属性】
技术研发人员：陈迪忠，M·威廉姆斯，
申请(专利权)人：维拉斯通股份有限公司，
类型：发明
国别省市：美国;US