EGCG结构修饰衍生物在制备血管调控类药物中的应用制造技术

本发明专利技术涉及几种EGCG人工合成结构修饰衍生物在制备血管调控类药物中的应用。这几种ECGC结构修饰衍生物具有比EGCG更高的稳定性与药理活性，并且能够通过调控VEGF，CBR1的表达，抑制血管内皮细胞生长而实现调控血管生长的功能。

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及药理学与医学，主要关于一类EGCG结构修饰衍生物在制备血管调控 类药物中的应用。
技术介绍
血管生成在肿瘤细胞的生长与转移、眼部新生血管对眼部结构和功能的损害、糖 尿病新生血管病变、肾脏血管增殖性病变、冠心病等新生血管相关疾病中均具有重要意义。 抑制新生血管生成，可切断肿瘤的营养供给，促使肿瘤的退化、萎缩，减低眼部致盲机会， 减少糖尿病并发症，保护肾脏正常生理功能，预防及治疗冠心病的发生发展，这些观点已为 大量的研究结果所证实。多种肿瘤的生长与转移的过程中都伴随着微血管的诱导与生长。 当新生血管对肿瘤组织灌流时，肿瘤的生长速度与浸润转移能量也会大大加强。因此血管 生成对实体瘤的生长和转移至关重要。大量实验证明，多种肿瘤的生成、转移、复发和预后 均与肿瘤血管生成密切相关。因此阻断血管生成已经成为新药物靶点。目前研究抗新生血 管生成的药物已成为一个新热点，已有多种血管抑制剂进入临床，从植物中提取抗血管生 成活性物质也成为新的研究方向。 EGCG是绿茶中的主要活性物质，其化学结构明确、成分单一，是一种非蛋白多酚类 小分子，属黄烷醇类。EGCG主要有抗血管生成活性、抗氧化、清除自由基、抗炎、抗病毒、抗突 变和抗肿瘤形成等生物学效应和药理效应，具有促进肿瘤和内皮细胞凋亡、抗肿瘤血管生 成、降低肿瘤血管密度的作用。流行病学研究揭示，摄入EGCG有抑制血管形成的能力，从而 能降低糖尿病增殖性血管增生性病变、冠心病和肿瘤等病的发生率。在抗肝癌作用研究中 发现，EGCG通过抑制HIF-Ia蛋白的增加和VEGF/VEGFR的活性而抑制肝癌细胞的生长和 肝癌新生血管的生成。EGCG可明显抑制IfepG2肝癌细胞的增殖，有效抑制缺氧反应中两个 重要因子HIF-Ia、VEGF的蛋白表达，对VEGF的基因转录也有明显抑制作用。 在肿瘤生长中，缺氧一直被认为是实质性肿瘤物理微环境的基本特征之一，缺氧 诱导因子（hypoxia-induciblefactorl，HIF-1)在肿瘤生长过程中起着关键的作用，参与 肿瘤血管生成、血管内皮细胞因子（vascularendothelialgrowthfactor，VEGF)基因表 达的主要调节因素。HIF-I由HIF-Ia和HIF-I两个亚单位组成，HIF-Ia是主要的功能 单位。缺氧作为肿瘤生长及转移的始动因素之一，首先激活HIF-Ia，导致VEGF表达上调， 诱导肿瘤血管生成；协助肿瘤细胞进入脉管系统，增加肿瘤转移的几率，这一理论已被普遍 接受。HIF-Ia作为广泛存在于哺乳动物细胞内的一种转录因子，感受组织中氧含量的变 化，调控的靶基因涉及肿瘤细胞增生、能量代谢、血管生成、肿瘤转移、离子代谢和儿茶酚代 谢等。HIF-Ia参与介导作用有：（1)缺氧情况下，过表达的HIF-Ia调控其下游多种与血 管生成有关的因子及其受体，如血管内皮生长因子（VEGF)、成纤维细胞生长因子（FGF)、血 小板源性生长因子（TOGF)等，通过激活多种酪氨酸激酶促进肿瘤组织中新生血管的形成。 由此可见，抑制HIF-Ia的活性可以降低肿瘤细胞对缺氧的敏感性，降低新生血管的形成， 抑制肿瘤细胞转移和多药耐药。 查询到以下关于EGCG在药物方面应用的专利： 中国专利，【申请号】201210009960. 5;申请人：西安交通大学；专利技术名称：EGCG在制 备治疗II型糖尿病药物中的应用；摘要：本专利技术为EGCG在制备治疗II型糖尿病药物中 的应用，涉及生物学和药学领域，其目的在于提供EGCG在治疗II型糖尿病中的用途，其技 术特征主要在于，EGCG可以有效的预防和治疗II型糖尿病及其所伴随的心肌细胞中线 粒体功能障碍，自噬增加以及氧化应激上调，并且提示EGCG对于胰岛素抵抗的抑制作用 可能是通过抑制FoxOl对于自的调控来实现的，提示FoxOl可能是一个治疗糖尿病的 靶点。 中国专利，【申请号】201410024805.X;申请人：西安交通大学；专利技术名称：EGCG在制备 防治心肌能量代谢障碍的食品和药物的应用；摘要：EGCG在制备防治心肌能量代谢障碍的 食品和药物的应用，EGCG的作用靶点为细胞内FoxOl信号通路，可抑制心肌能量代谢障 碍引发的心肌细胞自噬，缓解心肌线粒体丢失，EGCG对心肌细胞的有效作用浓度为20uM ;或按个体体重的摄取量为5-10mg/kg/日，能够调节心肌能量代谢能力，恢复能量代谢障 碍所致的心肌细胞功能不全；还用于抑制心肌细胞H9c2糖代谢障碍相关的自噬上调；还 用于抑制心肌细胞H9c2糖代谢障碍相关的氧化应激；还用于降低心肌细胞H9c2糖代谢 障碍相关的胰岛素抵抗；本专利技术即可以食品功能因子、也可以药物形式用于心肌能量代谢 障碍、心肌胰岛素抵抗、高血糖等因素所致心肌损伤等疾病的预防与治疗。 中国专利，【申请号】201410359356. 4 ;申请人：武汉胜达康生物科技有限公司；发 明名称：EGCG棕榈酸酯在制备治疗或预防肠道病毒71型感染药物中的应用；摘要：本发 明涉及医药新用途
，具体公开了一种EGCG棕榈酸酯在制备治疗或预防肠道病毒 71型感染药物中的应用。本专利技术证实了EGCG棕榈酸酯在体外对肠道病毒71型感染细 胞试验中具有良好的抗病毒作用，能够预防肠道病毒71型的感染，其作用效果比阳性对照 药普可那利更为明显，揭示该药物有开发成抗肠道病毒71型药物的前景。 中国专利，【申请号】201410359357.9;申请人：武汉胜达康生物科技有限公司； 专利技术名称：EGCG棕榈酸酯在制备治疗或预防丙型肝炎病毒感染药物中的应用；摘要：本发 明涉及医药新用途
，具体公开了一种EGCG棕榈酸酯在制备治疗或预防丙型肝炎 病毒感染药物中的应用。本专利技术证实了EGCG棕榈酸酯在体外对丙型肝炎病毒感染细胞 试验中具有良好的抗病毒作用，能够预防和治疗丙型肝炎病毒的感染，其作用效果与阳性 对照药IFN-a1相当，揭示该药物有开发成抗丙型肝炎病毒药物的前景。 上述专利分别在治疗II型糖尿病药物中的应用、防治心肌能量代谢障碍的食品和 药物的应用、在治疗或预防肠道病毒71型感染药物中的应用、在治疗或预防丙型肝炎病毒 感染药物中的应用，目前还没有文献报道EGCG结构修饰衍生物在制备血管调控类药物中 的应用。
技术实现思路
本专利技术的目的是在于提供了一种EGCG结构修饰衍生物在制备血管调控类药物中 的应用，该药物主要有抗血管生成活性、抗氧化、清除自由基、抗炎、抗病毒、抗突变和抗肿 瘤形成等生物学效应和药理效应，具有促进肿瘤和内皮细胞凋亡、抗肿瘤血管生成、降低肿 瘤血管密度的作用。EGCG结构修饰衍生物在制备血管调控类药物中的应用，该类型EGCG结构修饰衍 生物的通式结构为： 本专利技术采用实时荧光定量PCR法和蛋白免疫印迹法研究EGCG结构修饰衍生物对HIF-Ia介导的信号转导通路中HIF-Ia、VEGF表达的影响，从基因和蛋白水平验证EGCG调 控血管的作用机制。本专利技术Real-timePCR和Westernblot检测结果显示，与常氧对照组比较，缺氧 环境下SMMC-7721肝癌细胞中HIF-Ia介导信号转导通路上HIF-Ia、VEGF的基因转录和 蛋白表达均显著上调，从而促本文档来自技高网...

【技术保护点】
一类EGCG结构修饰衍生物在制备血管调控类药物中的应用。

【技术特征摘要】

【专利技术属性】
技术研发人员：梁钢，李丽，陈润丽，孙悦文，唐安州，刘布鸣，周焕弟，温燕，付丽香，陈燕燕，
申请(专利权)人：广西医科大学，
类型：发明
国别省市：广西;45