止血泡沫制造技术

本发明专利技术公开了一种药物止血液体泡沫基底制剂，其包含白蛋白作为发泡剂以及纤维蛋白原沉淀物质和可选的凝血诱导剂，其中作为发泡剂的白蛋白以天然形式存在；用于制造瞬态止血液体泡沫的方法；瞬态止血液体泡沫；以及用于制造泡沫的套件。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术涉及药物止血泡沫制剂。
技术介绍
通常将泡沫理解为代表气体例如空气在其中以长期稳定的形式细分散于液体中 的材料。发现液体以薄膜的形式存在于气泡之间。这种气体分散的稳定因素是液相的表面 张力。该表面张力受存在于该液相中的表面活性剂影响，该表面活性剂的存在有助于稳定 薄膜，使其免于破裂。这些泡沫通常被称为闭孔泡沫，因为每个单个气泡的气体空间之间没 有连接。如果液体薄膜通过其他方式来稳定，例如通过将液相转变为粘弹性固体的化学反 应，那么可能形成开孔泡沫，其中流体桥通过可控方式例如通过蒸发或其他工艺被除去。液 体薄膜向粘弹性固体材料的转变也用作有效地稳定泡沫，使其免于快速破裂。 本专利技术的目的在于提供改善的止血泡沫，其能被安全地注入到具有低能见度的组 织空隙内，其在不需要接近的情况下是有效的。此外，重要地是，这种泡沫止血剂不存在由 于过度溶胀而阻塞或压缩压敏性器官或组织的风险。这种泡沫应特别地适用于神经/脊 椎、腹腔镜和心血管外科。
技术实现思路
因此，本专利技术提供一种药物止血液体泡沫基底制剂，其包含作为发泡剂的白蛋白、 以及纤维蛋白原沉淀物质和可选的凝血诱导剂，其中作为发泡剂的白蛋白以天然形式存 在。 本专利技术的另一方面涉及用于制备药物止血液体泡沫的方法，其中根据本专利技术的药 物止血液体泡沫基底制剂与发泡气体接触以获得药物止血液体泡沫。 本专利技术的另一方面涉及通过根据本专利技术的方法可获得的瞬态药物止血液体泡沫， 优选用作止血剂，尤其用于伤口处理。 本专利技术的另一方面涉及组合制品，优选即用型组合制品，其包含根据本专利技术的药 物止血液体泡沫基底制剂和发泡气体。 本专利技术的另一方面涉及用于制造根据本专利技术的瞬态药物止血液体泡沫的套件，其 包含： (a)第一容器，其包含根据本专利技术的药物止血液体泡沫基底制剂，以及 (b)第二容器，其包含发泡气体。 本专利技术的另一方面涉及根据本专利技术的药物制剂的用途，用于制造止血剂，尤其用 于制造伤口处理用止血剂。【附图说明】 图1显示皮肤的结构（A)、创建的皮肤损伤的视图⑶以及根据本专利技术的可流动止 血泡沫的应用（C)。 图2显示出血量表得分的程度（出血得分）： 图3显示施用在猪皮肤模型中起Omin(A)、2min(B)、冲洗后（C)、以及5分钟施用 后肋的具有凝血酶500几/1111+批4 25%的本专利技术的制品。 图4显示施用在猪皮肤模型中起Omin(A)、2min(B)、冲洗后（C)、以及5分钟应用 后（〇)的具有凝血酶2500几/1111+批4 25%的本专利技术的制品。 图5显示施用在猪皮肤模型中起Omin (A)、2min (B)、冲洗后（C)、以及10分钟应用 后肋的具有凝血酶500几/1111+批4 25%的本专利技术的制品。 图6显示施用在猪皮肤模型中起Omin (A)、2min (B)、冲洗后（C)、以及10分钟应用 后（〇)的具有凝血酶2500几/1111+批4 25%的本专利技术的制品。【具体实施方式】 本专利技术提供一种药物止血液体泡沫基底制剂，其包含作为发泡剂的白蛋白、以及 纤维蛋白原沉淀物质和可选的凝血诱导剂，其中作为发泡剂的白蛋白以天然形式存在。通 过使用根据本专利技术的泡沫基底，提供改善的止血泡沫，其可被安全地注入到具有低能见度 的组织空隙中，并且在不需要接近的情况中是有效的。使用根据本专利技术的泡沫不产生过度 溶胀或阻塞风险。进一步地，根据本专利技术的泡沫特别适用于神经/脊椎、腹腔镜和心血管外 科。 对于本专利技术重要地是，白蛋白以其天然形式存在于泡沫基底中，即白蛋白被正确 折叠（fold)并且是充分有效和起作用的。因此，根据本专利技术的泡沫基底基本上不含变性白 蛋白。此处，"基本上不含"是指变性白蛋白的量应为5%以下，优选2%以下，尤其1%以下。 通过本领域技术人员可用的方法，例如通过圆二色谱的天然凝胶电泳可容易地进行变性白 蛋白的量的测定。 本专利技术中使用的"天然形式"包括已经经历预处理的白蛋白，例如通过适度热的预 处理，或者用于除去脂肪酸或脂质的处理（例如经碳过滤器过滤）。 优选地，白蛋白作为发泡剂以如下含量存在于药物制剂中：2-40% w/v，优选 5-25% w/v，更优选 10-20% w/v，尤其约 15% w/v。 优选地，使用的白蛋白是药学上可接受的白蛋白，尤其为来自人血浆或人重组蛋 白的人白蛋白。对于某些用途（就法规准则来说是适当的），也可以使用动物白蛋白，例如 血浆牛白蛋白或重组牛白蛋白，或者来自猪、山羊、绵羊等的白蛋白（重组白蛋白或血浆白 蛋白）。 优选的纤维蛋白原沉淀物质是纤维蛋白原裂解物质，其优选选自于由凝血酶、蛇 毒蛋白酶或凝血酶前体所构成的组。最优选的纤维蛋白原裂解物质是凝血酶，其作用在于 将纤维蛋白原转变为纤维蛋白，该纤维蛋白聚集成密封的止血纤维蛋白网。 其他优选的纤维蛋白原沉淀物质选自于由纤维蛋白原结合肽所构成的组、优选含 GPRP的肽。这种肽的例子在WO 2008/065388A2中被公开。那些肽可被结合到改性白蛋白 上。包含改性白蛋白的这种肽结构可用作根据本专利技术的纤维蛋白原结合物质；然而，这种改 性白蛋白不被视为根据本专利技术的发泡剂，因此不属于根据本专利技术的制剂的发泡剂组分。 其原因是，特别优选作为发泡剂的白蛋白以非交联形式存在于泡沫基底中。因此， 这种白蛋白发泡剂既不含残余量的交联剂，也不含在白蛋白部分之间（来自这种交联剂） 的交联部分。 进一步地，泡沫基底应导致待施用于伤口的瞬态泡沫。因此，优选省去任何种类的 化学稳定剂，例如任何反应性物质如交联剂。特别优选省去向根据本专利技术的药物制剂中添 加洗涤剂。因此，该制剂优选基本上不含洗涤剂。此处的"基本上不含"是指洗涤剂的浓度 为0.5%&八）以下，优选0.1%卜八）以下，尤其0.05%卜八）以下。 根据本专利技术的优选的纤维蛋白原沉淀物质为凝血酶。凝血酶优选以如下浓度存 在：0? lIU/ml-10000IU/ml，更优选 lIU/ml-8000IU/ml，尤其为 100-5000IU/ml。 还优选向根据本专利技术的药物止血液体泡沫基底制剂中添加"活性物质"以使该泡 沫更有效地用作止血剂，该活性物质优选以溶液添加，但也可以为固体。使这种活性物质存 在于泡沫制剂中而不是在溶液中的优点包括较高的表面积用于提高血液与活性物质之间 的接触，以及如下事实：与不是完全水平下趋于从伤口流落的溶液相比，该活性物质与出血 组织有更长的接触时间。 这些活性物质可根据它们在增强根据本专利技术的药物止血液体泡沫基底制剂的止 血活性上的作用模式分类。 凝血因子：这些典型地为在凝血级联中发现的酶并通过增强患者的凝血级联起作 用。凝血因子的例子为FVII、FVIII、FIX、FX、FXIII、它们的活性形式，例如因子Vila，或 FEIBA，上述凝血因子可单独使用或组合使用。 维生素K(K1和K2)也可以认为是待添加于泡沫制剂中的凝血剂，这是因为其有助 于调节参与血小板聚集或血液凝固的一些蛋白质的活性。维生素K可有助于激活因子X、 IX、VII和凝血酶原、所有促进血凝块形成的蛋白质。 血小板活化剂：血小板的活化是实现止血的关键步骤，因此添加血小板活化剂是 增强这种泡沫制剂的止血效果的有效方式。胶原蛋白是已知的血小板活化剂，其为本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种药物止血液体泡沫基底制剂，其包含作为发泡剂的白蛋白、以及纤维蛋白原沉淀物质和可选的凝血诱导剂，其中作为发泡剂的白蛋白以天然形式存在。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...

【专利技术属性】
技术研发人员：A·格斯尔，K·戈尔纳，
申请(专利权)人：巴克斯特国际公司，巴克斯特保健股份有限公司，
类型：发明
国别省市：美国;US