一种取代芳基苦参碱类化合物及其制备方法与应用技术

本发明专利技术涉及一种取代芳基苦参碱类化合物，所述的苦参碱类化合物的结构通式如下所示，其中R选自单取代或多取代芳基以及取代萘环。本发明专利技术还提供这种苦参碱类化合物药学上可接受的盐类，及其制备方法和应用。本发明专利技术优点在于：本发明专利技术的取代芳基苦参碱类化合物及其药学上可接受的盐类，细胞试验证实其对于人肝癌细胞株Hun-7具有显著的抑制作用，具有显著抗肝癌的活性作用，在制备抗肝纤维化、抗肝癌药物方面具有重大潜力；还具有毒性低等优点，可用于制备药物治疗细胞因子和核转录因子NFκB参与的相关的炎症性疾病。

【技术实现步骤摘要】
一种取代芳基苦参碱类化合物及其制备方法与应用
本专利技术涉及医药
，具体地说，是一类新的苦参碱类化合物及其药学上可接受的盐类，其制备方法和应用，化合物具有抗肿瘤活性，可用于治疗肝癌等相关癌症的药物。
技术介绍
豆科槐属植物苦参、苦豆子、广豆根等干燥根及其地面部分提取的物质中，已分离出包括苦参碱(Matrine)、槐果碱(sophocarpine)等20余种生物碱(阴健、郭力弓，苦参，中药现代研究与临床应用，p424)。苦参碱具有广泛的药理学作用，如抗炎、抗病毒、抗风湿、抗肝纤维化、抗肿瘤、抗菌、抗过敏、抗寄生虫、抗心律失常、消肿利尿、免疫及生物反应调节作用等(蒋合众，苦参碱及氧化苦参碱药理作用和制备方法研究进展，实用中西医结合临床，2007，7(1)：89)。近年来报道苦参碱和槐果碱具有抗肿瘤恶病质作用，其作用与抑制炎症细胞因子有关ZhangY,etal.SophocarpineandmatrineinhibittheproductionofTNF-alphaandIL-6inmurinemacrophagesandpreventcachexia-relatedsymptomsinducedbycolon26adenocarcinomainmice，IntImmunopharmacol.2008；8(13-14):1767-72)。临床上苦参碱在治疗慢性肝炎和肝纤维化等方面已经得到广泛应用，近年来在抗肿瘤和防治肿瘤恶病质的作用日益受到重视(庄文选，孙莉华。苦参碱的临床应用，中华临床医药与护理，2005，2&3:89)。中国专利公开号CN103933038A公开了一组苦参碱类化合物用于制备抗肝纤维化和抗肝癌药物的应用，但研发更多具备良好抗肿瘤效果、产率高且毒性小的苦参碱类化合物仍然十分必要。
技术实现思路
本专利技术的目的是针对现有技术中的不足，提供一种取代芳基苦参碱类化合物。本专利技术的第二个目的是，提供一种取代芳基苦参碱类化合物的制备方法。本专利技术的第三个目的是，提供一种取代芳基苦参碱类化合物的药学上可接受的盐类。本专利技术的第四个目的是，提供一种取代芳基苦参碱类化合物的药学上可接受的盐类的制备方法。本专利技术的第五个目的是，提供一种取代芳基苦参碱类化合物及其药学上可接受的盐类的应用。为实现上述第一个目的，本专利技术采取的技术方案是：一种取代芳基苦参碱类化合物，所述的苦参碱类化合物的结构通式如下所示：其中R选自i或ii或iii：i.取代苯基或萘基，苯环或萘环上取代基为烷氧基和烷基供电子基，烷氧基选自选自甲氧基，乙氧基，正丙氧基，异丙氧基，正丁氧基，异丁氧基或苄氧基；烷基选自饱和或不饱和烃基，饱和烃基为甲基、乙基、正丙基、异丙基、环丙基、正丁基、异丁基、正戊基、环戊基、正己基或环己基；不饱和烃基为苄基或取代苄基，取代苄基位于苯环的邻、间或对位，单取代或多取代；ii.取代苯基或萘基，苯环或萘环上取代基为吸电子基，选自乙酰基、硝基、腈基、巯基、磺酰基、酯、醛基、三氟甲基、三氟甲氧基、取代杂环；iii.取代苯基或萘基，苯环或萘环上取代基为卤素，卤素选自氟、氯、溴、碘；取代基包括单取代或多取代。优选的，所述的R是乙氧基取代苯基或萘基，或氟取代苯基或萘基。优选的，所述的R是对乙酰苯基或6-乙氧基-2-萘基。优选的，所述的苦参碱类化合物是13-(3,5-二三氟甲基苯基)苦参碱、13-(3,5-二氟甲基苯基)苦参碱或13-(6-乙氧基-2-萘基)苦参碱。为实现上述第二个目的，本专利技术采取的技术方案是：所述的苦参碱类化合物的制备方法，包括以下步骤：化合物槐果碱与苯基取代硼酸或者萘取代硼酸，Rh(cod)2BF4催化下，在1,4-二氧六环/H2O(10/1)中100℃回流反应得到所述的苦参碱类化合物；所述的槐果碱的结构式为为实现上述第三个目的，本专利技术采取的技术方案是：所述的苦参碱类化合物的药学上可接受的盐类。优选的，所述的苦参碱类化合物的药学上可接受的盐类是盐酸盐、硫酸盐、硫酸氢盐、氢溴酸盐、草酸盐、柠檬酸盐或甲磺酸盐。为实现上述第四个目的，本专利技术采取的技术方案是：所述的苦参碱类化合物的药学上可接受的盐类的制备方法，包括以下步骤：所述的苦参碱类化合物与酸HA反应得到其相应的盐类，HA为盐酸、硫酸、硫酸氢、氢溴酸、草酸、柠檬酸或甲磺酸。为实现上述第五个目的，本专利技术采取的技术方案是：所述的苦参碱类化合物及其药学上可接受的盐类在制备抗肝癌或抗炎药物中的应用。优选的，所述的苦参碱类化合物及其药学上可接受的盐类在制备抑制人肝癌细胞株Hun-7的药物中的应用。本专利技术优点在于：1、本专利技术提供了一种新的取代芳基苦参碱类化合物及其药学上可接受的盐类，细胞试验证实其对于人肝癌细胞株Hun-7具有显著的抑制作用，具有显著抗肝癌的活性作用，在制备抗肝纤维化、抗肝癌药物方面具有重大潜力；2、本专利技术的取代芳基苦参碱类化合物及其药学上可接受的盐类具有毒性低等优点，可用于制备药物治疗细胞因子和核转录因子NFκB参与的相关的炎症性疾病；3、本专利技术化合物的制备方法步骤简单、产率高。具体实施方式下面结合实施例对本专利技术提供的具体实施方式作详细说明。本专利技术提供一种取代芳基苦参碱类化合物，所述的苦参碱类化合物的结构通式如下所示：其中R选自i或ii或iii：i.取代苯基或萘基，苯环或萘环上取代基为烷氧基和烷基供电子基，烷氧基选自选自甲氧基，乙氧基，正丙氧基，异丙氧基，正丁氧基，异丁氧基或苄氧基；烷基选自饱和或不饱和烃基，饱和烃基为甲基、乙基、正丙基、异丙基、环丙基、正丁基、异丁基、正戊基、环戊基、正己基或环己基；不饱和烃基为苄基或取代苄基，取代苄基位于苯环的邻、间或对位，单取代或多取代；优选是乙氧基取代苯基或萘基；优选的，R是对乙酰苯基或6-乙氧基-2-萘基。ii.取代苯基或萘基，苯环或萘环上取代基为吸电子基，选自乙酰基、硝基、腈基、巯基、磺酰基、酯、醛基、三氟甲基、三氟甲氧基、取代杂环；iii.取代苯基或萘基，苯环或萘环上取代基为卤素，卤素选自氟、氯、溴、碘；取代基包括单取代或多取代；优选是氟取代苯基或萘基。优选的，所述的苦参碱类化合物是13-(3,5-二三氟甲基苯基)苦参碱、13-(3,5-二氟甲基苯基)苦参碱或13-(6-乙氧基-2-萘基)苦参碱。上述通式的取代芳基苦参碱类化合物药学上可接受的盐类是盐酸盐、硫酸盐、硫酸氢盐、氢溴酸盐、草酸盐、柠檬酸盐、甲磺酸盐等。本专利技术还提供了上述取代芳基苦参碱类化合物的制备方法，该方法如下所示：本专利技术苦参碱类化合物药学上可接受的盐类的合成是在上述反应的基础上，进一步作如下反应：上述制备方法中涉及的具体化合物的制备如下：制备化合物(II)：化合物(I)槐果碱与苯基取代硼酸或者萘取代硼酸，Rh(cod)2BF4催化下，在1,4-二氧六环/H2O(10/1)中100℃回流反应得到化合物(II)。化合物盐的制备：化合物(II)与酸HA反应得到其相应的盐类，HA为盐酸、硫酸、硫酸氢、氢溴酸、草酸、柠檬酸、甲磺酸等。本专利技术合成的部分优选化合物的化学结构、产率、核磁和质谱数据如表1所示。表1部分优选化合物的结构、产率、质谱和分子式注：C，H，N三种元素分析的测定之与理论计算值相差0.3％。经生物活性测试，这些化合物具有抑制人体肝细胞株的活性本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种取代芳基苦参碱类化合物，其特征在于，所述的苦参碱类化合物的结构通式如下所示：其中R选自i或ii或iii：i.取代苯基或萘基，苯环或萘环上取代基为烷氧基和烷基供电子基，烷氧基选自选自甲氧基，乙氧基，正丙氧基，异丙氧基，正丁氧基，异丁氧基或苄氧基；烷基选自饱和或不饱和烃基，饱和烃基为甲基、乙基、正丙基、异丙基、环丙基、正丁基、异丁基、正戊基、环戊基、正己基或环己基；不饱和烃基为苄基或取代苄基，取代苄基位于苯环的邻、间或对位，单取代或多取代；ii.取代苯基或萘基，苯环或萘环上取代基为吸电子基，选自乙酰基、硝基、腈基、巯基、磺酰基、酯、醛基、三氟甲基、三氟甲氧基、取代杂环；iii.取代苯基或萘基，苯环或萘环上取代基为卤素，卤素选自氟、氯、溴、碘；取代基包括单取代或多取代。

【技术特征摘要】
1.一种取代芳基苦参碱类化合物，其特征在于，所述的苦参碱类化合物的结构通式如下所示：其中R选自i或ii或iii：i.取代苯基或萘基，苯环或萘环上取代基为烷氧基，烷氧基选自甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基或苄氧基；ii.取代苯基或萘基，苯环或萘环上取代基为吸电子基，选自乙酰基、硝基、氰基、磺酰基、酯、醛基、三氟甲基、三氟甲氧基；iii.取代苯基或萘基，苯环或萘环上取代基为卤素，卤素选自氟、氯、溴、碘；取代基包括单取代或多取代。2.根据权利要求1所述的苦参碱类化合物，其特征在于，所述的R是乙氧基取代苯基或萘基，或氟取代苯基或萘基。3.根据权利要求1所述的苦参碱类化合物，其特征在于，所述的R是对乙酰苯基或6-乙氧基-2-萘基。4.根据权利要求1所述的苦参碱类化合物，其特征在于，所述的苦参碱类化合物是13-(3,5-二三氟甲基苯基)苦参碱、13-(3,5-二氟甲基苯基)苦参碱或13-(6-乙氧基-2-萘基)苦参碱。5.根据权利要求1所述的苦参碱类化合物的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：化合物槐果...

【专利技术属性】
技术研发人员：吴秋业，何大伟，赵庆杰，柴晓云，卓小斌，徐洋，
申请(专利权)人：中国人民解放军第二军医大学，
类型：发明
国别省市：上海;31