抗菌的细胞外多糖溶剂化体系制造技术

慢性中耳炎伴积液(COME)、复发性急性中耳炎(RAOM)、胆脂瘤、慢性鼻窦炎和其他细菌性耳、鼻或喉疾病可通过将溶剂化体系施加到附着或粘附在治疗部位的细菌生物被膜上进行治疗。溶剂化体系可破坏生物被膜，有助于清除。

【技术实现步骤摘要】
【专利说明】抗菌的细胞外多糖溶剂化体系 本申请是国际申请PCT/US2007/068477,国际申请日2007年5月8日，中国国家阶 段申请号200780016794. 9的专利技术专利申请的分案申请。 专利
本专利技术涉及细菌性耳、鼻或喉疾病的治疗，其中包括慢性中耳炎伴积液（COME)、复 发性急性中耳炎（RAOM)、胆脂瘤和慢性鼻窦炎。 专利技术背景 COME和RAOM是中耳的炎症性疾病。生物被膜形成可能是COME致病机理中的 一个因素，参见Post，J.C. "中耳炎中细菌性生物被膜的直接证据"（Direct evidence of bacterial biofilms in otitis)，Laryngoscope 111 (12):2083-94 (2001)， Ehrlich等，"中耳炎灰鼠模型的中耳粘膜上粘膜生物被膜的形成"（Mucosal Biofilm Formation on Middle-Ear Mucosa in the Chinhilla Model of Otitis Media)， JAMA287 (13) : 1710-15 (2002)以及Fergie，N等，"中耳炎伴积液是生物被膜感染吗？"（Is otitis media with effusion a biofilm infection ? ), Clin Otolaryngol Allied Sci. 29 (I) : 38-46 (2004)。当细菌与表面相互作用形成覆盖表面并为细菌进一步繁殖提供 一种活克隆的多聚被膜（有时被称为表多糖或细胞外多糖聚合物）时，生物被膜就形成了。 定居在生物被膜内的细菌比处于浮游（planktonic)(悬浮的）状态的细菌更加难以清除， 对许多抗生素和杀虫剂极端耐受。实验表明，大量不同细菌所产生的细胞外多糖（EPS)基 质和毒素可导致宿主产生炎症。有迹象表明与COME和RAOM相关的慢性炎症是宿主对细菌 生物被膜产生的反应。 -般情况下首先利用口服抗生素治疗COME和RA0M，如果需要再通过放置鼓膜造 孔插管进行更激进的治疗。偶尔在中耳发生严重感染或内含粘液很多的情况下，可以冲洗 中耳（例如，用盐水）。虽然大多数患者的鼓膜造孔插管都能发挥作用，但是约有20%的最 初放置鼓膜造孔插管的患者需要做其他手术（增殖腺切除术，第二组鼓膜造孔插管，通常 是既进行增殖腺切除术又放置鼓膜造孔插管）以治疗持续性的COME或持续性的RA0M。 胆脂瘤是本专利技术涉及的另一种耳疾病。虽然一般都认为胆脂瘤大多是由真皮细胞 组成的囊肿，但是这种疾病也有细菌生物被膜的参与，参见Chole等，"胆脂瘤中生物被膜形 成的证据"（Evidence for Biofilm Formation in Cholesteatomas)，Arch Otolaryngol Head Neck Surg. 128,1129-1133页（2002年10月）。在胆脂瘤中，细菌生物被膜形成，诱 导炎症发生，引起良性肿瘤产生，其中良性肿瘤主要由位于其核心的细菌和真皮细胞组成。 肿瘤可腐蚀听骨链（听骨）和颞骨乳突部，对听力造成损害。手术暴露和切除是去除胆脂 瘤最常用的治疗方法。但是这些方法的失败率高达25%，主要是因为胆脂瘤会复发，因此需 要再次手术或进行其他治疗。 慢性鼻窦炎（CRS)是副鼻窦的炎症，症状有前部或后部流鼻涕、鼻塞或面部压力、 疼痛或肿胀至少持续约12周。在美国估计有10%或以上的人患有CRS。大多数CRS患者 开始时采用药物治疗，但是每年有成千上万的难治性CRS患者需要进行功能性的内窥镜鼻 窦手术（FESS)。CRS患者的生活质量通常都有下降，每年需要花费的医疗费用和损失的工 作时间价值数十亿美元。CRS是对多种机制产生的Thl和Th2炎症反应，其中包括而不限于 细菌毒素、细菌分泌的和细菌生物被膜内所包含的细胞外多糖基质、真菌、对细菌和真菌产 生的变态反应以及自身免疫失调。与CRS及其伴随炎症相关的细菌包括金黄色葡萄球菌、 绿脓杆菌、肺炎链球菌、流感嗜血杆菌以及粘膜炎莫拉菌。包含一种或多种这些微生物以 及可能还包含真菌的生物被膜是CRS发病机理中的一种因素，参见，例如，Ramadan等，"慢 性鼻窦炎和生物被膜"（Chronic rhinosinusitis and biofilm) ,Otolaryngol Head Neck Surg. 132:414-417(2005)以及Ferguson等，"人细菌性慢性鼻窦炎中存在生物被膜的证 据" （Demonstration of Biofilm in Human Bacterial Chronic Rhinosinusitis)， Am J Rhinol，5:19,452-457页，（2005)。细菌生物被膜所包含的细菌菌落和真菌所分泌的细胞 外多糖（EPS)基质和毒素都能激发宿主的炎症反应。 COME、RA0M、胆脂瘤和CRS的病因学及慢性特征可能与细菌生物被膜的存在及其 术后的顽固性有关。 专利技术概述 盐水和抗生素可用于处理耳鼻或喉部的细菌生物被膜，但是在难以治疗的病例中 可能无法使慢性状况得到足够的缓解。有许多技术和产品已被用于清除或杀死牙科水线 和医疗设备或其他体表上所发现的生物被膜内的细菌，但是这些可能都不适于治疗人体组 织。比较理想的是去除或杀死耳、鼻或喉部中的生物被膜内寄生的细菌，如果可能要充分清 除或破坏生物被膜本身以阻止细菌再生和生物被膜重新形成。我们还希望在达到此目的的 同时还能够满足与人体组织接触时生物相容性的要求，以及使用较小剂量的物质和较短的 给药周期。现在已经发现包含金属离子螯合剂和表面活性剂的溶剂化体系在破坏耳、鼻或 喉部细菌生物被膜方面有令人吃惊的疗效，同时该溶剂化体系相当温和，足以满足直接应 用于精细或敏感组织的要求。 本专利技术在一个方面提供了金属离子螯合剂和重量百分比超过〇. 2%的表面活性剂 在制备细菌性耳、鼻或喉部疾病治疗药物中的用途，其中表面活性剂能分离、清除或破坏附 着或粘附到中耳或内耳的至少一部分上、鼻腔或鼻窦腔的内表面上的、或者口腔或咽部组 织上的至少一部分生物被膜。 本专利技术的另一方面提供了（a)金属离子螯合剂、(b)能分离、清除或破坏附着或粘 附到中耳或内耳的至少一部分上的、鼻腔或鼻窦腔的内表面上的、或者口腔或咽部组织上 的至少一部分生物被膜的表面活性剂、以及（c)足以使pH大于5的缓冲剂在制备细菌性 耳、鼻或喉部疾病治疗药物中的用途。 本专利技术另一方面提供了治疗细菌性耳、鼻或喉部疾病的方法，该方法包括：a)将 包含金属离子螯合剂和重量百分比大于〇. 2%的表面活性剂的溶剂化体系应用到附着或粘 附于中耳或内耳的至少一部分上的、鼻腔或鼻窦腔内表面上的、或者口腔或咽部组织上的 生物被膜上，以及b)分离、清除或以其他方式破坏至少一部分生物被膜。 本专利技术另一方面提供了治疗细菌性耳、鼻或喉部疾病的方法，该方法包括：a)将 包含金属离子螯合剂、两性离子表面活性剂和足以使溶剂化体系的PH大于5的缓冲剂的溶 剂化体系应用到附着或粘附于中耳或内耳至少的一部分上的、鼻腔或鼻窦腔内表面上的、 或者口腔或咽部组织上的细菌生物被膜上，以及b)分离本文档来自技高网...

【技术保护点】
金属离子螯合剂、缓冲剂和超过0.2wt％的表面活性剂在制备细菌性耳、鼻或喉部疾病治疗药物中的用途，所述金属离子螯合剂包含弱酸，该弱酸的酸性足以螯合细菌性生物被膜中细胞外多糖基质内的一种或多种金属离子，所述缓冲剂包含所述弱酸的盐，该盐含量足以维持pH大于5，所述表面活性剂能分离、清除或以其他方式破坏附着或粘附到中耳或内耳的至少一部分上、鼻腔或鼻窦腔内表面上、或者口腔或咽部组织上的生物被膜中至少部分细胞外多糖基质。

【技术特征摘要】
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【专利技术属性】
技术研发人员：M·F·米恩笛，D·A·奥利弗，C·O·刘易斯，
申请(专利权)人：麦德托尼克艾克斯欧麦德股份有限公司，
类型：发明
国别省市：美国;US