一种查尔酮噻唑酰胺类化合物及其制备方法和应用技术

本发明专利技术公开一种查尔酮噻唑酰胺类化合物，具有如下结构通式：，其中，R1～R5各自独立的为H、卤素原子、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、硝基或C1-C4烷氧基。该查尔酮噻唑酰胺类化合物对艰难梭菌具有良好的抑制作用，可用于防治由艰难梭菌感染或引起的疾病，以替代甲硝唑和万古霉素。

【技术实现步骤摘要】
一种查尔酮噻唑酰胺类化合物及其制备方法和应用
本专利技术属于药物合成领域，具体涉及一种查尔酮噻唑酰胺类化合物及其制备方法，以及其用于防治由艰难梭菌感染或引起的疾病。
技术介绍
艰难梭菌（Clostridiumdifficile）为革兰阳性产芽孢厌氧杆菌，是人和动物肠道中的正常菌群，对氧极为敏感，很难分离培养。艰难梭菌本身没有侵袭性，但该菌可产生毒素A、毒素B以及二元毒素，从而引起抗生素相关性腹泻、结肠炎甚至致死性假膜性肠炎，统称为艰难梭菌感染(Clostridiumdifficileinfection，CDI)。艰难梭菌对氨苄青霉素、头孢菌素、氯林可霉素、红霉素等抗生素均耐药。医院获得感染性腹泻所明确的病原中，以艰难梭菌最为常见；在抗生素相关性腹泻病因中，艰难梭菌亦占20%～30%；而假膜性肠炎则几乎100%由艰难梭菌所致。上世纪后期，CDI的发病率较低（1‰～15‰），死亡率亦比较低，约为2%。但是近十年来CDI的流行病学发生了显著变化。自2002年以来，在欧洲和北美相继发生100多次的CDI暴发流行，流行期间死亡率迅速上升。除此之外，近年来发现，CDI感染已经从住院患者逐渐蔓延至既往身体健康、未曾住院而且未用过抗菌药物的人群，例如儿童和孕妇。研究报道显示，CDI在我国并不少见，重症感染亦有报道。研究结果显示，2007-2009年医院获得性CDI发病率为13‰～17‰入院患者，CDI占医院感染性腹泻的30.7%。因此，抗生素使用不当与艰难梭菌腹泻密切相关，也是住院病人最常见的肠道感染的病因。甲硝唑和万古霉素为治疗CDI的主要临床用药。为预防万古霉素耐药性，美国疾病预防控制中心推荐仅在严重危及生命的病例及甲硝唑治疗无效时口服万古霉素。艰难梭菌可形成芽孢，耐药芽孢的存在可能是CDI复发的根源，有大约30%的患者经理多重复发并且今年来已发现万古霉素耐药菌株。因此，必须寻找新的对艰难梭菌敏感的药物来预防和治疗CDI。
技术实现思路
本专利技术的目的是提供一种查尔酮噻唑酰胺类化合物，该化合物对艰难梭菌具有抑制作用，可用于防治由艰难梭菌感染或引起的疾病。本专利技术实现上述目的所采用的技术方案如下：一种查尔酮噻唑酰胺类化合物，具有如下结构通式：，其中，R1～R5各自独立的为H、卤素原子、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、硝基或C1-C4烷氧基。进一步，所述R1～R5各自独立的为H、卤素原子、C1-C4卤代烷基或C1-C4烷氧基；优选地，R1～R5中至少有一个取值为卤素原子、C1-C4卤代烷基或C1-C4烷氧基；更优选地，R1～R5中有1-2个取值为卤素原子、C1-C4卤代烷基或C1-C4烷氧基，其余的取值为H。优选地，所述卤素为F或Cl。优选地，所述查尔酮噻唑酰胺类化合物为：(E)-4-[3-(2-氟苯基)丙烯酰基]-N-(5-硝基噻唑)苯甲酰胺；(E)-4-[3-(3-氟苯基)丙烯酰基]-N-(5-硝基噻唑)苯甲酰胺；(E)-4-[3-(4-氟苯基)丙烯酰基]-N-(5-硝基噻唑)苯甲酰胺；(E)-4-[3-(4-三氟甲基苯基)丙烯酰基]-N-(5-硝基噻唑)苯甲酰胺；(E)-4-[3-(2-氯苯基)丙烯酰基]-N-(5-硝基噻唑)苯甲酰胺；(E)-4-[3-(3-氯苯基)丙烯酰基]-N-(5-硝基噻唑)苯甲酰胺；(E)-4-[3-(4-氯苯基)丙烯酰基]-N-(5-硝基噻唑)苯甲酰胺；(E)-4-[3-(3-硝基苯基)丙烯酰基]-N-(5-硝基噻唑)苯甲酰胺；(E)-4-[3-(4-硝基苯基)丙烯酰基]-N-(5-硝基噻唑)苯甲酰胺；(E)-4-[3-(4-甲氧基苯基)丙烯酰基]-N-(5-硝基噻唑)苯甲酰胺；(E)-4-[3-(2,4-二氟苯基)丙烯酰基]-N-(5-硝基噻唑)苯甲酰胺。更优选地，所述查尔酮噻唑酰胺类化合物为：(E)-4-[3-(3-氟苯基)丙烯酰基]-N-(5-硝基噻唑)苯甲酰胺；(E)-4-[3-(4-氟苯基)丙烯酰基]-N-(5-硝基噻唑)苯甲酰胺；(E)-4-[3-(4-三氟甲基苯基)丙烯酰基]-N-(5-硝基噻唑)苯甲酰胺；(E)-4-[3-(3-氯苯基)丙烯酰基]-N-(5-硝基噻唑)苯甲酰胺；(E)-4-[3-(4-氯苯基)丙烯酰基]-N-(5-硝基噻唑)苯甲酰胺；(E)-4-[3-(4-甲氧基苯基)丙烯酰基]-N-(5-硝基噻唑)苯甲酰胺；(E)-4-[3-(2,4-二氟苯基)丙烯酰基]-N-(5-硝基噻唑)苯甲酰胺。制备上述查尔酮噻唑酰胺类化合物的方法，包括：（1）在碱性条件下，与4-乙酰基苯甲酸反应得到；（2）在1-羟基苯并三唑（以下简称HOBt）、1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亚胺盐酸盐（以下简称EDCI）和N,N-二异丙基乙胺（以下简称DIPEA）的作用下，与反应，得到所述查尔酮噻唑酰胺类化合物。进一步，步骤（1）所述的碱为氢氧化钠。上述查尔酮噻唑酰胺类化合物在制备艰难梭菌抑制剂中的应用。上述查尔酮噻唑酰胺类化合物在制备防治由艰难梭菌感染或引起的疾病的药物中的应用。所述疾病为腹泻、结肠炎或假膜性肠炎。具体实施方式以下结合实施例对本专利技术做进一步详细说明。实施例1(E)-4-[3-(4-氟苯基)丙烯酰基]-N-(5-硝基噻唑)苯甲酰胺的制备(E)-4-[3-(4-氟苯基)丙烯酰基]苯甲酸的合成：将985mg（6mmol）的4-乙酰基苯甲酸和819mg（6.6mmol）的2-氟苯甲醛溶于30ml无水甲醇，加入浓度为4wt%的氢氧化钠溶液15ml，室温搅拌反应12小时后，抽滤，依次用大量水、甲醇洗后得微黄色固体1.13g，产率70%。(E)-4-[3-(4-氟苯基)丙烯酰基]-N-(5-硝基噻唑)苯甲酰胺的合成：将270mg（1mmol）的(E)-4-[3-(4-氟苯基)丙烯酰基]苯甲酸、270mg（2mmol）的HOBt、383.42mg（2mmol）的EDCI、388mg（3mmol）的DIPEA溶于20ml无水四氢呋喃（简称THF）中，搅拌15分钟后加入145mg（1mmol）的2-氨基-5-硝基噻唑，室温搅拌20小时后停止反应，体系浓缩后用二氯甲烷：丙酮=9：1～4：1柱层析纯化，得浅黄色固体102mg，产率26%。实施例2(E)-4-[3-(4-甲氧基苯基)丙烯酰基]-N-(5-硝基噻唑)苯甲酰胺的制备(E)-4-[3-(4-甲氧基苯基)丙烯酰基]苯甲酸的合成：将985mg（6mmol）的4-乙酰基苯甲酸和899mg（6.6mmol）的4-甲氧基苯甲醛溶于30ml无水甲醇，加入浓度为4wt%的氢氧化钠溶液15ml，搅拌反应17小时后，抽滤，依次用大量水、甲醇洗后得微黄色固体860mg，产率50%。(E)-4-[3-(4-甲氧基苯基)丙烯酰基]-N-(5-硝基噻唑)苯甲酰胺的合成：将282mg（1mmol）的(E)-4-[3-(4-甲氧基苯基)丙烯酰基]苯甲酸、270mg（2mmol）的HOBt、383.42mg（2mmol）的EDCI、388mg（3mmol）的DIPEA溶于20ml无水THF中，搅拌15分钟后加入145mg（1mmol）的2-氨基-5-硝基噻唑，室温搅拌20小时后停止反应，体系浓缩后用二氯甲烷：丙酮=9：1～4：1柱层析纯化，得浅黄色固体2本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种查尔酮噻唑酰胺类化合物，具有如下结构通式：，其中，R1～R5各自独立的为H、卤素原子、C1‑C4烷基、C1‑C4卤代烷基、硝基或C1‑C4烷氧基。

【技术特征摘要】
1.一种查尔酮噻唑酰胺类化合物的制备方法，包括：（1）在碱性条件下，与4-乙酰基苯甲酸反应得到；（2）在1-羟基苯并三唑、1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亚胺盐酸盐和N,N-二异丙基乙胺的作用下，与反应得到所述查尔酮噻唑酰胺类化合物；所述查尔酮噻唑酰胺类化合物具有如下结构通式：，其中，R1～R5各自独立的为H、卤素原子、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、硝基或C1-C4烷氧基。2.根据权利要求1所述查尔酮噻唑酰胺类化合物的制备方法，其特征在于，所述R1～R5各自独立的为H、卤素原子、C1-C4卤代烷基或C1-C4烷氧基。3.根据权利要求1或2所述查尔酮噻唑酰胺类化合物的制备方法，其特征在于，所述R1～R5中，有1-2个取值为卤素原子、C1-C4卤...

【专利技术属性】
技术研发人员：刘希望，李剑勇，杨亚军，郭沂涛，张继瑜，周绪正，李冰，牛建荣，魏小娟，
申请(专利权)人：中国农业科学院兰州畜牧与兽药研究所，
类型：发明
国别省市：甘肃;62