一种2-甲基-4-三氟甲基噻唑-5-甲酸的制备方法技术

本发明专利技术公开了一种由三氟乙酰乙酸乙酯经硫酰氯氯化、与硫代乙酰胺在无水乙醇中环合、水解三步反应一锅煮制备2-甲基-4-三氟甲基噻唑-5-甲酸的方法，所得产物为杀菌剂噻氟菌胺的中间体，具有良好的应用前景。本发明专利技术方法具有三步反应一锅煮、操作简单、环合反应用溶剂无毒并且回收率高、产物收率高、质量好等特点，具有很好的工业化前景。

【技术实现步骤摘要】
一种2-甲基-4-三氟甲基噻唑-5-甲酸的制备方法
本专利技术涉及一种农业杀菌剂中间体2-甲基-4-三氟甲基噻唑-5-甲酸的制备方法。
技术介绍
2-甲基-4-三氟甲基噻唑-5-甲酸是农业杀菌剂噻氟菌胺（thifluzamide）的关键中间体，文献报道的合成均以三氟乙酰乙酸乙酯为原料，经氯化制得2-氯三氟乙酰乙酸乙酯，与硫代乙酰胺环合制得2-甲基-4-三氟甲基噻唑-5-甲酸乙酯，最后经酯基的水解制得。第一步的氯化反应一般采用氯气低温氯化，报道的收率差别很大，如54%（Saloutin等，BulletinoftheAcademyofSciencesoftheUSSR，DivisionofChemicalScience(EnglishTranslation)1984,33,1016-1022）、78.6%（Hill等，JournaloftheAmericanChemicalSociety1950,72,3289）、87%（Walborsky等，JournaloftheAmericanChemicalSociety1958,80,187-192）和95%等（Frisby等，美国专利6372769），但因未反应的原料，特别是过度氯化副产物2,2-二氯三氟乙酰乙酸乙酯的存在，一般需要经过减压精馏才能得到合格的2-氯三氟乙酰乙酸乙酯。也有报道以硫酰氯为氯化剂，收率为76%（Sevenard等，Tetrahedron2009,65,7538-7552）和84%(肖捷等，化学工业与工程2011,28(4),30-33），但同样需要减压精馏的后处理过程，收率偏低。第二步的环合反应，2-氯三氟乙酰乙酸乙酯与硫代乙酰胺在醋酸（56%，Ohsumi等，美国专利4837242）、N,N-二甲基甲酰胺（DMF）（38%，Alt等，美国专利5045554）和乙腈（90.6%，Hollis等，美国专利5880288；91%至95%，Eicken等，美国专利5442073）中进行。其中前两种溶剂的反应不使用缚酸剂，但收率很低。醋酸为溶剂的反应结束后，需要碳酸氢钠中和、乙酸乙酯萃取和柱层析，DMF为溶剂的反应结束后，需要加水，再以乙醚萃取、水洗、干燥、脱溶、蒸馏等。而乙腈的反应虽然收率较高，但需要滴加三乙胺作缚酸剂（Hollis等，美国专利5880288），或滴加三乙胺与2-甲基吡啶作混合缚酸剂，同时加脱水剂如三氟醋酐、甲磺酰氯和氯化亚砜（Eicken等，美国专利5442073），反应结束还需要乙醚萃取等繁琐的后处理操作。第三步的水解反应以氢氧化钠或氢氧化钾为碱，水或水与乙醇作溶剂，收率78%（Ohsumi等，美国专利4837242）和93.5%（Alt等，美国专利5045554）。环合也可以与水解一锅完成（如Hollis等，美国专利5880288；肖捷等，化学工业与工程2011,28（4）,30-33，两步收率分别为75.4%和86%）。水解反应的时间偏长，环合、水解一锅完成的方法收率不理想。氯化反应中，氯气作为氯化剂活性高，用量不易控制，在大规模生产中氯气的导入容易造成氯气局部过量，很容易产生较多过度氯化的副产物，导致氯化的产物必需经过减压精馏，以有效去除未反应的三氟乙酰乙酸乙酯和过度氯化的2,2-二氯三氟乙酰乙酸乙酯。硫酰氯作为氯化剂的氯化反应，由于硫酰氯采取滴加的办法，反应活性适中，反应较易控制，但一般条件下仍难避免较多的过度氯化副产物的产生，粗产物的减压精馏仍不可避免，导致三步反应不能一锅完成，物耗能耗高、收率低、三废多。环合反应产生水和氯化氢，其中醋酸和DMF为溶剂的反应虽不加缚酸剂，但收率太低仅56%和38%，而且需要碱中和、乙酸乙酯或乙醚萃取、蒸馏、柱层析等后处理操作。乙腈为溶剂的工艺虽然收率达90%以上，但乙腈有毒、反应结束后需要回收，缚酸剂三乙胺、2-甲基吡啶等的用量大、毒性高、回收成本高，而Eicken等美国专利5442073的工艺更是需要另加三氟醋酐或甲磺酰氯或氯化亚砜作脱水剂，三废严重，操作繁琐，物耗能耗高。
技术实现思路
为了克服现有工艺中操作繁琐、三废严重、物耗能耗高、收率低、成本高等缺点，本专利技术提供了一种氯化、环合、水解三步反应一锅煮的2-甲基-4-三氟甲基噻唑-5-甲酸的制备方法。本专利技术提供了一种2-甲基-4-三氟甲基噻唑-5-甲酸的制备方法，其特征在于：以三氟乙酰乙酸乙酯为原料，经硫酰氯氯化、与硫代乙酰胺环合、水解三步反应一锅煮制得2-甲基-4-三氟甲基噻唑-5-甲酸；在硫酰氯的氯化反应中，硫酰氯与三氟乙酰乙酸乙酯的摩尔比为0.92-0.98比1.00，硫酰氯滴加温度为-15℃至-5℃，滴加时间为保温时间的1/5至1/6，保温温度为5℃至15℃，保温时间为10h至18h；在硫酰氯的氯化反应保温结束后，减压蒸馏回收未反应的原料三氟乙酰乙酸乙酯，残留物直接用于下一步反应；与硫代乙酰胺的环合反应在无水乙醇中回流进行，硫代乙酰胺与2-氯三氟乙酰乙酸乙酯的摩尔比为1.02-1.06比1.00，无水乙醇与2-氯三氟乙酰乙酸乙酯的重量比为2.0至3.2，反应时间为8h至12h，在环合反应结束后，直接进行下一步反应；水解反应结束后，先减压回收乙醇，再进行酸化。本专利技术的氯化、环合和水解三步反应一锅完成，三步反应总收率90%以上，无需精制含量即达98.5%以上。本专利技术工艺具有操作简单、物耗能耗低、绿色环保、产品收率高、质量好等优点，具有很高的工业化价值。本专利技术的第一步反应为三氟乙酰乙酸乙酯的氯化反应，由于硫酰氯作为氯化剂较氯气温和，液态硫酰氯的滴加也较氯气的通入较易控制，选用硫酰氯为氯化剂并采取缓慢滴加的办法。经过大量研究，发现通过控制氯化反应中硫酰氯与三氟乙酰乙酸乙酯的摩尔比、硫酰氯的滴加温度和滴加时间、保温温度和保温时间，可以确保反应结束后的混合物中过度氯化副产物2,2-二氯三氟乙酰乙酸乙酯含量低于0.3%，可以在反应混合物经减压蒸除未反应的原料三氟乙酰乙酸乙酯后，避免进一步的减压精馏，直接用于下一步的环合反应。而回收的未反应原料三氟乙酰乙酸乙酯可以直接套用。工艺的优化条件为：硫酰氯与三氟乙酰乙酸乙酯的摩尔比为0.92-0.98比1.00，滴加温度为-15℃至-5℃，滴加时间为保温时间的1/5至1/6，保温温度为5℃至15℃，保温时间为10h至18h。氯化产物无需减压精馏直接用于下一步反应，实现了氯化、环合和水解三步反应一锅煮完成，简化了工艺操作，提高了产品收率。本专利技术的第二步反应为2-氯三氟乙酰乙酸乙酯与硫代乙酰胺的环合反应，通过使用无水乙醇为溶剂，第一步的氯化产物直接与硫代乙酰胺回流反应，得到2-甲基-4-三氟甲基噻唑-5-甲酸乙酯及其盐酸盐的混合物。硫代乙酰胺与2-氯三氟乙酰乙酸乙酯的摩尔比为1.02-1.06比1.00，无水乙醇与2-氯三氟乙酰乙酸乙酯的重量比为2.0至3.2，反应时间为8h至12h。反应避免了醋酸、DMF、乙腈等毒性较大、较难回收溶剂的使用，避免了三乙胺等缚酸剂或三氟醋酐、甲磺酰氯、氯化亚砜等脱水剂的使用，也避免了碱中和、乙酸乙酯或乙醚萃取、蒸馏、柱层析等繁杂的后处理操作。本专利技术的第三步反应为2-甲基-4-三氟甲基噻唑-5-甲酸乙酯与氢氧化钠的水解反应，在第二步所得的反应混合物中直接加本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种2‑甲基‑4‑三氟甲基噻唑‑5‑甲酸的制备方法，其特征在于：以三氟乙酰乙酸乙酯为原料，经硫酰氯氯化、与硫代乙酰胺环合、水解三步反应一锅煮制得2‑甲基‑4‑三氟甲基噻唑‑5‑甲酸；在硫酰氯的氯化反应中，硫酰氯与三氟乙酰乙酸乙酯的摩尔比为0.92‑0.98比1.00，硫酰氯滴加温度为‑15℃至‑5℃，滴加时间为保温时间的1/5至1/6，保温温度为5℃至15℃，保温时间为10h至18h；在硫酰氯的氯化反应保温结束后，减压蒸馏回收未反应的原料三氟乙酰乙酸乙酯，残留物直接用于下一步反应；与硫代乙酰胺的环合反应在无水乙醇中回流进行，硫代乙酰胺与2‑氯三氟乙酰乙酸乙酯的摩尔比为1.02‑1.06比1.00，无水乙醇与2‑氯三氟乙酰乙酸乙酯的重量比为2.0至3.2，反应时间为8h至12h，在环合反应结束后，直接进行下一步反应；水解反应结束后，先减压回收乙醇，再进行酸化。

【技术特征摘要】
1.一种2-甲基-4-三氟甲基噻唑-5-甲酸的制备方法，其特征在于：以三氟乙酰乙酸乙酯为原料，经硫酰氯氯化、与硫代乙酰胺环合、水解三步反应一锅煮制得2-甲基-4-三氟甲基噻唑-5-甲酸；在硫酰氯的氯化反应中，硫酰氯与三氟乙酰乙酸乙酯的摩尔比为0.92-0.98比1.00，硫酰氯滴加温度为-15℃至-5℃，滴加时间为保温时间的1/5至1/6，保温温度为5℃至15℃，保温时间为10h至18h；在硫酰氯的氯化...

【专利技术属性】
技术研发人员：郑土才，叶山海，王小青，
申请(专利权)人：浙江海昇化学有限公司，
类型：发明
国别省市：浙江;33