制备磺达肝素的方法和中间体技术

本发明专利技术涉及合成磺达肝素及其中间体的方法。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】制备磺达肝素的方法和中间体相关申请本申请要求2012年6月5日提交的美国临时专利申请号为61/655,852的优先权，其内容通过引用全部并入本文。专利技术背景磺达肝素(亚利士特拉)是一种合成的，高度硫酸化的戊多糖，其具有衍生自肝素最小抗凝血酶(AT)结合区域的序列。磺达肝素(fondaparinux)是最早的作为选择因子Xa抑制剂的一类抗血栓形成剂(Cardiovasc.DrugRev.2002,20(1):37-52)。临床使用磺达肝素作为抗凝剂是已知的(Thromb.Res.2012,129(4):407,Curr.Opin.Pulm.Med.2004,10(5):338)。该种试剂用于抑制和/或治疗静脉血栓栓塞已经被报道(Walenga等,ExpertOpin.Investig.Drugs2002,11:397-407；Bauer,BestPractice&ResearchClinicalHematology2004,17(1):89-104)。目前用于合成磺达肝癸钠(fondaparinuxsodium)的方法存在一些不足。第一，公开的总产率低。通过方法合成仅有0.053％的总产率(CarbohydrateResearch,1984,132(2):C5-C9)。VanBoeckel和其同事提供了一种合理规模(156毫克终产物)的方法，总产率为0.22％(J.CarbohydrateChem.4(3):293-321)。第二，立体选择性形成1,2-顺式的α-D-葡萄糖胺糖苷键具有挑战性。第三，公开的磺达肝素的合成包含超过50个合成步骤(参见，美国专利号7,541,445)。第四，当葡糖醛酸和艾杜糖醛酸用作合成中的糖基受体时，以低产率进行糖基化反应，并伴随β-消除副产物。总之，目前现有技术中合成磺达肝素的方法尚有一些限制。因此，需要以有效方式生产磺达肝素、相关化合物和其中间体的新合成方法。专利技术概要本专利技术涉及用于合成磺达肝素和其中间体的方法。本文所述方法提供磺达肝素可靠且可规模化的合成。本专利技术人已应用“区域选择性一锅保护”策略和引入正交保护基。本文所述方法，与现有技术的方法相比，已显著降低合成工作量，且需要较少的纯化步骤。例如，在某些实施方式中，本文所述方法可以在28个步骤内合成磺达肝素，且高度立体选择控制所有糖苷键形成。在一方面，本专利技术提供式(I)化合物或其盐：其中，X1、R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11、RY、RZ、RN1、RN2和RN3如本文所述。在某些实施方式中，式(I)化合物在磺达肝素的合成中是有用的。在另一方面，本专利技术提供式(II)化合物或其盐：其中，X2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11、RY、RZ、RN2和RN3如本文所述。在某些实施方式中，式(II)化合物在磺达肝素的合成中是有用的。在另一方面，本专利技术提供式(III)的化合物或其盐：其中，R3、R4、R5、R6、R7、R8、RY和RN2如本文所述。在某些实施方式中，式(III)化合物在磺达肝素的合成中是有用的。在另一方面，本专利技术提供用于合成式(III)所示三糖或其盐的方法：所述方法包括：(a)在合适的条件下，在活化剂存在下，式C和D所示的单糖反应，从而形成式(IV)所示二糖；(b)在合适的条件下，式(IV)所示二糖去保护，从而形成式(V)化合物；(c)在合适的条件下，保护和去保护式(V)化合物，从而形成式(VI)化合物；(d)在合适的条件下，在活化剂存在下，式(VI)化合物与式B所示单糖反应，从而形成式(VII)所示三糖；和(e)在合适的条件下，保护式(VII)所示三糖，从而形成式(III)所示三糖，其中，X3、X4、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R12、R13、R15、R16、RY和RN2如本文所述。在另一方面，本专利技术提供用于合成式(II)所示四糖或其盐的方法：所述方法包括：(a)在合适的条件下，在活化剂存在下，式(III)所示三糖与式A所示单糖反应，从而形成式(VIIIa)化合物；(b)在合适的条件下，开环和保护式(VIIIa)化合物，从而形成式(VIII)化合物；其中R14是保护基；和(c)在合适的条件下，将式(VIII)化合物的-OR14基团转为离去基团X2，从而形成式(II)化合物，其中X2、X5、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11、R14、RY、RZ、RN2和RN3如本文所述。在某些实施方式中，在合适的条件下，式(II)所示四糖进一步与单糖E反应，其中，X1、R1、R2和RN1如本文所述，从而形成式(I)所示戊多糖。在另一方面，本专利技术提供合成式(II)所示四糖或其盐的方法，所述方法包括：(a)在合适的条件下，在活化剂存在下，式(VI)所示二糖与式F所示二糖反应，从而形成式(VIIIa)化合物；(b)在合适的条件下，开环和保护式(VIIIa)化合物，从而形成式(VIII)化合物；和(c)在合适的条件下，将式(VIII)化合物的-OR14基团转为离去基团X2，从而形成式(II)化合物，其中X2、X6、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11、R14、RY、RZ、RN2和RN3如本文所述。在另一方面，本专利技术提供用于合成式(I)所示戊多糖或其盐的方法，所述方法包括：在合适的条件下，式(II)所示四糖与单糖E反应，从而形成式(I)所示戊多糖，其中X1、R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11、RY、RZ、RN1、RN2和RN3如本文所述。在另一方面，本专利技术提供合成磺达肝素或其盐的方法，所述方法包括：(a)在合适的条件下，式(I')所示戊多糖去保护，从而形成式(IX)化合物；(b)在合适的条件下，氧化、去保护和酯化式(IX)化合物，从而形成式(X)化合物；(c)在合适的条件下，磺化式(X)化合物，从而形成式(XI)化合物；(d)在合适的条件下，将式(XI)化合物转为式(XII)化合物；(e)在合适的条件下，式(XII)化合物去保护，从而形成式(XIII)化合物；和(f)在合适的条件下，磺化式(XIII)化合物，从而形成磺达肝素25，其中X1、R’、R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11、RY、RZ、RN1、RN2和RN3如本文所述。定义下文中更详细地描述特定官能团和化学术语的定义。为本专利技术的目的，根据CAS版，《化学和物理手册》(HandbookofChemistryandPhysics)，第75版封面内的元素周期表确定化学元素，特定官能团通常如本文所定义。此外，有机化学的通用原则，以及特定官能部分和反应性，在《有机化学》(OrganicChemistry)，ThomasSorrell，大学科技图书，索萨利托,1999；Smith和March，《March高等有机化学》“March’sAdvancedorganicChemistry”，第5版，约翰威利和儿子们公司，纽约，2001；Larock，《综合有机官能团转换》“ComprehensiveorganicTransformations”，VCH出版公司，纽约，1989；Carruthers,《一些现代本文档来自技高网...

【技术保护点】
式(I)化合物：其中，X1为‑ORA或‑SRA，其中RA为氢、氧或硫保护基、任选取代的C1‑10烷基、任选取代的芳基、任选取代的酰基或任选取代的亚酰胺基；R2和R11独立地为任选取代的芳烷基；RN1、RN2和RN3独立地为N3或‑N(RW)2，其中各RW独立地为氢或氮保护基；R3和R6独立地为‑C(O)RD，其中各处RD独立地为任选取代的烷基或任选取代的芳基；R1、R5和R9独立地选自下组：任选取代的芳烷基和‑Si(RB)3，其中各RB独立地为烷基或芳基；R10为任选取代的芳烷基；RY和RZ独立地为氢或氧保护基；R7选自下组：‑Si(RB)3，任选取代的芳烷基和‑C(O)RC，其中RC为任选取代的烷基、任选取代的芳基或任选取代的芳烷基；和R4和R8独立地为任选取代的芳烷基；或其盐。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2012.06.05 US 61/655,8521.式(I)化合物：其中，X1为-ORA或-SRA，其中RA为氢、氧或硫保护基、任选取代的C1-10烷基、任选取代的C6-14芳基、任选取代的酰基或任选取代的亚酰胺基；其中各个被任选取代的C1-10烷基、任选取代的芳基、任选取代的酰基或任选取代的亚酰胺基是各自独立地被选自下组的取代基任选取代：卤素、-OR、-N(RZZ)2、-C(＝O)R，或具有6-14个碳原子的单环芳基芳香环系或具有6-14个碳原子的二环芳基芳香环系，其中至少一个环为芳香环，所述的R为氢或C1-6烷基，所述的RZZ是氢或C1-6烷基；R2和R11独立地为任选取代的芳烷基；其中各个被任选取代的芳烷基被选自下组的取代基任选取代：卤素、-OR、-N(RZZ)2、-C(＝O)R，或具有6-14个碳原子的单环芳基芳香环系或具有6-14个碳原子的二环芳基芳香环系，其中至少一个环为芳香环，所述的R为氢或C1-6烷基，所述的RZZ是氢或C1-6烷基；RN1、RN2和RN3独立地为N3或-N(RW)2，其中各RW独立地为氢或氮保护基；R3和R6独立地为-C(O)RD，其中各处RD独立地为任选取代的烷基或任选取代的芳基；其中所述的烷基为C1-6烷基，所述的芳基是具有6-14个碳原子的单环芳基芳香环系或具有6-14个碳原子的二环芳基芳香环系，其中至少一个环为芳香环；其中所述的任选取代的烷基或任选取代的芳基是被选自下组的基团任选取代：卤素、-OR、-N(RZZ)2、-C(＝O)R，或具有6-14个碳原子的单环芳基芳香环系或具有6-14个碳原子的二环芳基芳香环系，其中至少一个环为芳香环，所述的R为氢或C1-6烷基，所述的RZZ是氢或C1-6烷基；R1、R5和R9独立地选自下组：任选取代的芳烷基和-Si(RB)3，其中各RB独立地为烷基或芳基；其中所述任选取代的芳烷基中，所述的芳基为C6-14芳基，且所述的烷基为任选取代的C1-10烷基；其中各个被任选取代的芳烷基被选自下组的取代基任选取代：卤素、-OR、-N(RZZ)2、-C(＝O)R，或具有6-14个碳原子的单环芳基芳香环系或具有6-14个碳原子的二环芳基芳香环系，其中至少一个环为芳香环，所述的R为氢或C1-6烷基，所述的RZZ是氢或C1-6烷基；R10为任选取代的芳烷基；其中各个被任选取代的芳烷基被选自下组的取代基任选取代：卤素、-OR、-N(RZZ)2、-C(＝O)R，或具有6-14个碳原子的单环芳基芳香环系或具有6-14个碳原子的二环芳基芳香环系，其中至少一个环为芳香环，所述的R为氢或C1-6烷基，所述的RZZ是氢或C1-6烷基；RY和RZ独立地为氢或氧保护基；R7选自下组：-Si(RB)3，任选取代的芳烷基和-C(O)RC，其中RC为任选取代的烷基、任选取代的芳基或任选取代的芳烷基，其中所述的烷基为C1-6烷基，所述的芳基为具有6-14个碳原子的单环芳基芳香环系或具有6-14个碳原子的二环芳基芳香环系，其中至少一个环为芳香环；各个RB各自独立地为烷基或芳基，且所述的烷基为C1-6烷基，所述的芳基为具有6-14个碳原子的单环芳基芳香环系或具有6-14个碳原子的二环芳基芳香环系其中所述任选取代的芳烷基、任选取代的烷基或任选取代的芳基是被选自下组的取代基任选取代：卤素、-OR、-N(RZZ)2、-C(＝O)R，或具有6-14个碳原子的单环芳基芳香环系或具有6-14个碳原子的二环芳基芳香环系，其中至少一个环为芳香环，所述的R为氢或C1-6烷基，所述的RZZ是氢或C1-6烷基；和R4和R8独立地为任选取代的芳烷基；其中所述任选取代的芳烷基是被选自下组的取代基任选取代：卤素、-OR、-N(RZZ)2、-C(＝O)R，或具有6-14个碳原子的单环芳基芳香环系或具有6-14个碳原子的二环芳基芳香环系，其中至少一个环为芳香环，所述的R为氢或C1-6烷基，所述的RZZ是氢或C1-6烷基；或其盐；上述各式中，所述任选取代的芳烷基中，所述的芳基为C6-14芳基，且所述的烷基为任选取代的C1-10烷基；除非另行说明，所述的芳基是具有6-14个碳原子的单环芳基芳香环系或具有6-14个碳原子的二环芳基芳香环系，其中至少一个环为芳香环；所述的烷基为C1-10烷基。2.如权利要求1所述的化合物，其特征在于，X1为α构型或β构型。3.如权利要求1所述的化合物，其特征在于，X1为C1-10烷氧基。4.如权利要求1所述的化合物，其特征在于，RN1、RN2和RN3独立地选自下组：-N3、-NH(Cbz)、-NH(Boc)、-NH(Fmoc)、-NHC(O)CCl3、-NHC(O)CH3和-N(C(O)CH3)2。5.如权利要求1所述的化合物，其特征在于，R1、R5和R9各为-Si(RB)3。6.如权利要求5所述的化合物，其特征在于，R1、R5和R9为叔丁基二苯基硅烷基。7.如权利要求1所述的化合物，其特征在于，R2和R11各为任选取代的苄基。8.如权利要求1所述的化合物，其特征在于，R1、R5和R9为叔丁基二苯基硅烷基；R2和R11为对溴苄基。9.如权利要求1所述的化合物，其特征在于，R3和R6为10.如权利要求1所述的化合物，其特征在于，R1、R5和R9为叔丁基二苯基硅烷基；R3和R6为11.如权利要求1所述的化合物，其特征在于，R7为-Si(RB)3或-C(O)RC；其中，RC为任选取代的烷基，或RC为任选取代的芳基。12.如权利要求1所述的化合物，其特征在于，R1、R5和R9为叔丁基二苯基硅烷基；和R7为苯甲酰。13.如权利要求1所述的化合物，其特征在于，RY和RZ均为氢，或RY和RZ均为氧保护基。14.如权利要求1所述的化合物，其特征在于，R1、R5和R9为叔丁基二苯基硅烷基；RY和RZ为乙酰基。15.如权利要求1所述的化合物，其特征在于，X1选自下组：α-硫甲基、β-硫甲基、α-硫甲苯基、β-硫甲苯基、α-叔丁基二苯基硅烷基氧、β-叔丁基二苯基硅烷基氧和α-甲氧基。16.如权利要求1所述的化合物，其特征在于，所述化合物为式(I-a)：或化合物为式(I-b)：17.如权利要求1所述的化合物，其特征在于，化合物为下式：18.一种式(II)化合物：其中：X2选自下组：离去基团、-ORA、-SRA，和正戊烯基，其中RA为氢、氧保护基或硫保护基、任选取代的C1-10烷基、任选取代的芳基、任选取代的酰基或任选取代的亚酰胺基；其中所述的离去基团选自下组：卤素、-O(芳基)、-O(甲磺酸酯基)、或-OP(O)(ORF)2，其中RF为氢，任选取代的烷基，或任选取代的酰基；其中任选取代的C1-10烷基，任选取代的芳基、任选取代的酰基或任选取代的亚酰胺基是任选地被选自下组的取代基取代：卤素、-OR、-N(RZZ)2、-C(＝O)R，或具有6-14个碳原子的单环芳基芳香环系或具有6-14个碳原子的二环芳基芳香环系，其中至少一个环为芳香环，所述的R为氢或C1-6烷基，所述的RZZ是氢或C1-6烷基；R11为任选取代的芳烷基；其中任选取代的芳烷基是任选地被选自下组的取代基取代：卤素、-OR、-N(RZZ)2、-C(＝O)R，或具有6-14个碳原子的单环芳基芳香环系或具有6-14个碳原子的二环芳基芳香环系，其中至少一个环为芳香环，所述的R为氢或C1-6烷基，所述的RZZ是氢或C1-6烷基；RN2和RN3独立地为-N3或-N(RW)2，其中各RW独立地为氢或氮保护基；R3和R6独立地为-C(O)RD，其中各处RD独立地为任选取代的烷基或任选取代的芳基，其中所述的烷基为C1-6烷基，所述的芳基为具有6-14个碳原子的单环芳基芳香环系或具有6-14个碳原子的二环芳基芳香环系，其中至少一个环为芳香环；其中所述任选取代的烷基或任选取代的芳基是被选自下组的取代基任选取代：卤素、-OR、-N(RZZ)2、-C(＝O)R，或具有6-14个碳原子的单环芳基芳香环系或具有6-14个碳原子的二环芳基芳香环系，其中至少一个环为芳香环，所述的R为氢或C1-6...

【专利技术属性】
技术研发人员：洪上程，张承修，
申请(专利权)人：中央研究院，
类型：发明
国别省市：中国台湾;71