用于散射介质中改进的扩散发光成像或者断层照相的系统和方法技术方案

公开一种用于散射介质中的感兴趣区域的发光分子成像或者断层照相的方法和系统。该系统包括布置于散射介质中的非线性发光标记物材料，一个或者更多光源由至少一个光源位置定位用于通过由所述一个或者多个光源向激励体积中发射的激励光激励所述发光标记物，以及检测器在发光光检测位置检测由于所述激励光而来自所述发光标记物的发光，其中所述激励光包括脉冲的激励光。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】用于散射介质中改进的扩散发光成像或者断层照相的系统和方法
本专利技术主要地涉及吸收和散射介质的光致发光（photoluminescence）成像或者光致发光断层照相领域，特别地，涉及用于此类成像的方法和系统。
技术介绍
对于光致发光成像（简称为发光成像）或者光致发光断层照相（简称为发光断层照相）而言令人感兴趣的散射介质的例子为生物组织。组织光学是致力于研究光与此类组织交互的领域。最近十年，该领域迅速增长。随着对光-组织交互的了解与日俱增，受益于来自基础研究的成果，也出现了对将应用组织光学作为诊断工具应用的兴趣。组织光学中的为本公开部分地涉及的领域是包括光致发光断层照相的如下光致发光成像，该光致发光成像是用于人类或者动物活体内成像的非入侵方式。这些成像方式是基于发光的并且需要用于激励发光生物标记物的外部光源。光致发光是物质吸收光子并且然后重新辐射光子的过程。具体光致发光形式是荧光，其中通常发射的光子的能量低于用于照射的光子。因此在荧光中，关于照射光的波长，荧光波长被Stokes频移至更长的波长。荧光成像已知并且可以例如用来研究在一段时间内来自小动物中药物的生物响应而无需牺牲它们。Shimomura、Chalfie和Tsien由于发现和开发已经变成很重要的荧光标记物的绿色荧光蛋白质而于2008年荣获诺贝尔奖。然而迄今为止，用于吸收和散射介质中的扩散发光成像或者断层照相的荧光分子成像和断层照相系统遭受多个缺点。它们例如具有使基于成像结果的诊断任务困难的低分辨率或者对比度。先前技术的进一步的问题是量子产率低、成像深度浅、数据采集时间长、以及热副作用。因此，存在对一种尤其允许通过改进前述缺陷来增加有效性的改进型扩散发光成像或者发光断层照相系统和方法。
技术实现思路
因而，本专利技术的实施例优选地寻求通过提供根据所附专利权利要求的系统、方法和用途来个别或者在任何组合中减轻、缓解或者消除本领域中的诸如上述一个或者多个缺陷、劣势或者问题。根据本专利技术的第一方面，提供一种通过扩散发光分子成像对散射介质中的区域成像的方法。该区域包括在标记物位置处布置于散射介质中的至少一个发光标记物，其中发光标记物为非线性发光标记物。该方法包括：由一个或者多个光源从至少一个光源位置向激励体积（excitationvolume）中发射的激励光来激励发光标记物；检测器在发光光检测位置处检测由于激励光而来自发光标记物的发光，其中激励光包括脉冲的激励光。根据本专利技术的第二方面，提供一种用于散射介质中感兴趣区域的扩散发光分子成像的系统。该系统包括用于在散射介质的发光分子成像中使用的发光标记物，其中发光标记物是布置于散射介质中的非线性发光标记物。该系统包括：一个或者多个光源，由至少一个光源位置定位用于通过由一个或者多个光源向激励体积中发射的激励光来激励发光标记物。该系统包括在发光光检测位置处检测由于激励光而来自发光标记物的发光的检测器，其中激励光包括脉冲的激励光。在实施例中，发光标记物包含于被配置成对照射波长的传入光上转换（upconvert）的一组非线性发光标记物中，这当用所述传入光照射所述发光标记物时在比所述照射波长短的发光波长处出现发光。发光标记物在某些实施例中是生物发光标记物。根据本专利技术的另一方面，提供本专利技术第二方面的系统的以下用途：用于片剂的发光成像或者断层照相、和/或用于扩散光学成像、和/或光力学治疗、和/或深部组织中的生物分子的远程激活、和/或单次激发（single-shot）深部组织成像、和/或用于小动物的活体内或活体外发光成像或发光断层照相、和/或通过所述发光成像或者发光断层照相的功能诊断（诸如癌症诊断）、和/或使用所述非线性发光标记物作为探针的包括受激发射损耗（STED）或单分子检测的超高分辨率显微镜术。在一个实施例中，非线性标记物附着到用于另一成像模态（modality）的成像造影剂（imagingcontrastagent）。例如非线性标记物附着到用于用诸如磁共振成像（MRI）、X射线等常规成像模态进行成像的造影剂。在一个具体实施例中，非线性标记物附着到具有顺磁（paramagnetic）性质的有机钆络合物（gadoliniumcomplex）或者钆化合物。在从属权利要求中限定本专利技术的其他实施例，其中用于本专利技术第二和后续方面的特征在必要的修改下同样用于第一方面。一些实施例提供增加的发射强度。一些实施例在扩散发光分子成像中和在荧光分子断层照相中提供增加的分辨率。一些实施例提供确定片剂中的成分分布。例如非线性发光标记物或者荧光团可以附着到片剂中的活性成分。因此可以有利地确定活性成分的空间分布。一些实施例在非线性标记物被用作MRI造影剂时提供用于医学磁共振成像中的增强对比度。同时可以进行发光成像或者断层照相，这提供用于同一个相同感兴趣区域并且在活体内的与高分辨率MRI组合的功能诊断信息。一些实施例在使用上转换纳米粒子时提供增加的量子产率。一些实施例提供单次激发深部组织成像。一些实施例提供深的成像深度和短的数据采集时间。一些实施例提供抑制激励光的热副作用。一些实施例提供扩散光学成像、光力学治疗和深部组织中的生物分子的远程激活。一些实施例提供无背景（background-free）信号。应当强调，术语“包括”在使用于本说明书中时解释为指定存在所言特征、整体、步骤或者部件、但是并未排除存在或者添加一个或者多个其他特征、整体、步骤、部件或者其组。附图说明根据参照以下附图对本专利技术实施例的下文描述将清楚并且阐明本专利技术实施例能够实现的这些和其他方面、特征以及优势：图1是Jablonski图；图2a)-c)是a）辐射和无辐射能量转移、b）共振和非共振能量转移以及c）比较ETU（左）和ESA（右）上转换的示意图；图3A是上转换纳米晶体（nanocrystal）的Yb3+-Tm3+离子对中的上转换过程的示意图；图3B是示出用于图3A的上转换纳米晶体的发射谱和上转换发射的激励功率密度依赖性的图；图4a-d是平面成像实施（即（a）-（b）用于荧光团成像（落射荧光（epi-fluorescence））的设置、（d）将用于透照法（transillumination）中的荧光团重构的设置和c）用于荧光扩散光学断层照相的另一设置）的示意图；图5a-c是在利用线性和非线性荧光团的荧光成像之间的差异的示意图；图6是示出用于单束激励以及组合的单束激励和双束激励的权重矩阵的归一化奇异值分布的图。图7A-B是使用（10A）仅单束图像以及使用（10B）单束和双束图像两者的上转换纳米粒子（nanoparticle）的三维重构。图8示出在975nm的激励之下NaYF4:Yb3+,Tm3+纳米粒子的上转换图；图9示出根据本专利技术的一个实施例确定的在975nm的激励之下NaYF4:Yb3+,Tm3+纳米粒子的近红外、红色和蓝色上转换发射带的功率依赖性；图10示出根据本专利技术的一个实施例确定的在不同的功率密度下近红外、蓝色、红色上转换发射带的量子产率；图11示出根据本专利技术的一个实施例的在CW的激励和脉冲激励（具有相同的平均功率）之下NaYF4:Yb3+,Tm3+纳米粒子的谱；图12示出根据本专利技术的一个实施例的在具有不同的脉冲宽度（1ms、5ms、10ms）的CW激励和脉冲激励之下的上转换发射本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种通过扩散发光分子成像对散射介质中的区域成像的方法（100），所述方法包括：提供（101）在所述区域在标记物位置处所述散射介质中的至少一个非线性发光标记物；一个或者多个光源从至少一个光源位置向激励体积中发射的激励光激励（103）所述非线性发光标记物，以及检测器在发光光检测位置检测（107）由于所述激励光而来自所述发光标记物的发光，其中所述激励光包括脉冲的激励光。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2012.07.01 US 61/666,899;2013.03.01 US 61/771,1311.一种通过扩散发光分子成像对散射介质中的区域成像的方法（100），所述方法包括：提供（101）在所述区域在标记物位置处所述散射介质中的至少一个非线性发光标记物；一个或者多个光源从至少一个光源位置向激励体积中发射的激励光激励（103）所述非线性发光标记物，以及检测器在发光光检测位置检测（107）由于所述激励光而来自所述发光标记物的发光，其中所述激励光包括脉冲的激励光；将所述至少一个脉冲的长度（w）与在所述非线性发光标记物的发射过程中涉及的被激励状态的生命期的持续时间匹配（102），以提供与上转换光的发射相关的所述非线性发光标记物的能级的期望的方案的集群，使得以有效的方式产生所述上转换光。2.根据权利要求1所述的方法，其中所述脉冲的激励光包括光的至少一个脉冲，并且所述方法包括：通过第一脉冲（201）激励（104）所述非线性发光标记物，并且检测（106）由于来自所述第一脉冲的所述激励光而来自所述发光标记物的发光，以提供来自所述第一脉冲的单一脉冲发光分子成像。3.根据权利要求1所述的方法，所述方法包括：确定（104）所述脉冲的激励光的脉冲长度（w），使该脉冲长度在约1-100ms的范围内。4.根据权利要求2所述的方法，所述方法包括：确定（104）所述脉冲的激励光的脉冲长度（w），使对于所述单一脉冲发光分子成像该脉冲长度在约20-200ms的范围内。5.根据权利要求1所述的方法，所述方法包括以下步骤：在时间上延迟（105）发光的检测。6.根据权利要求5所述的方法，所述方法包括以下步骤：检测（108）在所述激励光的脉冲之后的时间间隔（210）期间的所述发光。7.根据权利要求1所述的方法，所述方法包括：改变（109）作为时间（t）的函数的所述脉冲的激励光的功率密度（I），确定（110）发光对所述功率密度的量子产率依赖性（Q/I），根据所述量子产率依赖性确定（111）在所述散射介质中所述标记物位置的相对深度坐标（203）。8.根据权利要求7所述的方法，所述方法包括：根据所述量子产率依赖性的导数（dQ/dI）确定（112）所述相对深度坐标。9.根据权利要求7所述的方法，所述方法包括：通过分别具有第一和第二功率密度（I1，I2）的第一和第二脉冲（201，202）依次激励（113）所述非线性发光标记物，根据来自所述第一和第二脉冲的所述量子产率中的变化确定（114）所述相对深度坐标。10.根据权利要求1所述的方法，所述方法包括：确定（115）所述检测的发光对所述激励光的功率的依赖性，以设置所述脉冲的激励光的预定的特征。11.根据权利要求1-10中任一项所述的方法，所述方法进一步包括：提供在所述光源位置与所述标记物位置之间的移动，并且基于所述检测的发光对激励光强度的非线性依赖性和相对于所述标记物位置的所述光源位置对所述发光标记物成像；其中所述非线性依赖性由以下关系给定：L=k*E^x，其中E是所述激励体积中的激励光强度，L是来自所述发光标记物的发光光强度，k是正常数，x是大于一的正数。12.根据权利要求1-10中任一项所述的方法，所述方法包括：在多个所述光源位置之间扫描所述激励光，使得所述光源位置相对于所述标记物位置移动。13.根据权利要求12所述的方法，所述方法包括：检测用于所述多个光源位置中的每个光源位置的所述发光，所述发光具有所述发光标记物的用于所述多个光源位置中的每个光源位置的总发光强度，通过产生用于所述多个光源位置中的每个光源位置的所述总发光强度的图像对所述发光标记物成像。14.根据权利要求12所述的方法，其中所述多个光源位置形成网格图案，所述发光标记物在所述网格图案上具有投影区域，其中所述投影区域少于所述网格图案覆盖的区域，并且其中所述激励体积基本上局部化为所述多个光源位置中的每个光源位置，使得如果所述光源位置与所述投影区域部分地重叠，则部分地激励所述发光标记物。15.根据权利要求1-10中任一项所述的方法，所述方法包括：由具有第一波长的第一光源从第一光源位置激励所述发光标记物，由具有第二波长的第二光源从第二光源位置激励所述发光标记物。16.根据权利要求15所述的方法，其中所述第一和...

【专利技术属性】
技术研发人员：斯蒂芬·安德森·恩格斯，C徐，H刘，庞图斯·斯文马克，
申请(专利权)人：卢米托股份有限公司，
类型：发明
国别省市：瑞典;SE