增强稳定性的脱羟肾上腺素液体组合物制造技术

本发明专利技术提供一种口服液体医药组合物。所述组合物包含脱羟肾上腺素和实质上不含醛的聚乙二醇。所述组合物的脱羟肾上腺素稳定性与市售制剂所要求的稳定性相一致。任选地，所述组合物可包含一种或一种以上额外活性药剂。

【技术实现步骤摘要】
本申请是申请日为2007年7月11日、申请号为200780029712.4、专利技术名称为“增强稳定性的脱羟肾上腺素液体组合物”的专利技术专利申请的分案申请。
本专利技术提供一种包含脱羟肾上腺素的口服液体医药组合物。所述组合物尤其适于缓解感冒、咳嗽、流感、发热、头痛、疼痛、身体疼痛、偏头痛和过敏症状。
技术介绍
经口施用的医药组合物可以许多剂型提供给患者，包括固体形式(例如胶囊、膜衣锭或片剂)和液体形式(例如溶液和悬浮液)。对于许多患者(包括幼儿、老人和失去能力者)来说，液体剂型因为容易吞咽而是优选的。许多市售非处方液体抗感冒、咳嗽、流感、发热和/或过敏制剂含有伪麻黄碱作为活性药剂。尽管一直使用这些制剂，但由于有人将这些产品作为起始材料滥用于非法物质合成而使得人们期望找到不适于所述非法合成的替代物。脱羟肾上腺素是潜在活性物质替代物。然而，脱羟肾上腺素易于降解。通常其在常与伪麻黄碱联合使用的赋形剂组合物中更易降解。因此，我们期望拥有包含脱羟肾上腺素且脱羟肾上腺素降解倾向降低的适口液体剂型。
技术实现思路
本文所述的药物是一种液体口服医药组合物，其包含脱羟肾上腺素和实质上不含醛的聚乙二醇。所述组合物可进一步包含一种或一种以上选自镇痛药、减充血药、祛痰药、止咳药、退热药、消炎药、镇咳药和抗组胺药的第二活性药剂。所述组合物可为溶液或悬浮液。悬浮液实施例可进一步包含粘度改良剂。在一些实施例中，可将所述组合物装入胶囊中。附图说明图1图1是显示在聚乙二醇组合物中脱羟肾上腺素的降解随聚乙二醇中总醛浓度的变化而变化的曲线图。显示各种PEG对PE稳定性液体产物的影响。具体实施方式本专利技术提供口服液体医药组合物，其包含医药活性脱羟肾上腺素。所述组合物适口且具有改良的脱羟肾上腺素稳定性。本专利技术组合物可为溶液或悬浮液或也可装入胶囊中。在溶液和悬浮液实施例中，所述组合物包含脱羟肾上腺素、人工甜味剂和实质上不含醛的聚乙二醇。任选地，所述组合物可包含一种或一种以上其它活性药剂。不欲受理论限制，申请者相信醛和还原糖的存在会促进脱羟肾上腺素降解(参见申请者同在申请中的第60/774,634号临时申请案)。申请者发现，来自商业供应商的一些“高纯度”聚乙二醇(例如“PEG”)含有大量醛杂质(例如具有醛官能团的杂质和/或降解组份)，此种现象是由生产过程的人为因素、原料氧化的结果、还是由其它原因所致尚不清楚。申请者进一步发现，如果将此种含大量醛的PEG用于脱羟肾上腺素组合物中，则脱羟肾上腺素的降解将受到促进，从而产生一种稳定性不确定(如果非稳定性不足)的市售产品。因此，申请者已发现可通过使用实质上不含醛的聚乙二醇使脱羟肾上腺素的稳定性达到市售产品要求。本文所用的“实质上不含醛的聚乙二醇”(即“SAF-PEG”)意指总醛含量低于20ppm的聚乙二醇，且优选总醛含量低于10ppm并且聚乙二醇可维持总醛含量低于20ppm(优选低于10ppm)达至少六个月，优选达至少一年。SAF-PEG中的总醛含量可利用HPLC方法来测量，所述方法用于对各含醛官能团组份进行鉴定并定量。总醛含量是各个醛组份的总和。应注意，SAF-PEG的定义是指在使用SAF-PEG形成本专利技术组合物前作为单一实体的聚乙二醇组合物(例如，其是对聚乙二醇而非最终组合物的说明)。SAF-PEG在一段时间内维持指定醛水平的稳定性可通过将SAF-PEG等分样品保存在密闭容器中(优选地，尽量避光)并在预定时间之后对所保存的等分样品重复HPLC测试以测定总醛浓度来测定。SAF-PEG可购自德国沙索有限责任公司(Sasol Germany GmbH)，沃克马尔(Werk Marl)，保罗-鲍曼街(Paul-Baumann-Str.)，德国(Germany)。或者，SAF-PEG可通过纯化市售高醛含量PEG(例如去除醛或将醛含量降低到规定参数)来获得。优选地，脱羟肾上腺素呈盐形式。适宜盐形式包括(但不限于)脱羟肾上腺素盐酸盐(HCl)、氢溴酸盐(HBr)、酒石酸氢盐和鞣酸盐。脱羟肾上腺素可以约0.001％w/v至约10％w/v的量使用。优选地，脱羟肾上腺素以约0.005％w/v至约2.5％w/v的量使用。本文中％w/v意指通过下式所计算的百分比：因此，例如，1％w/v％脱羟肾上腺素是指100毫升口服液体组合物中含有1克脱羟肾上腺素。可提供人工甜味剂以改良适口性。人工甜味剂用作甜味剂优于使用常用糖甜味剂，这是因为本专利技术者认为(不期望受限于理论)常用糖可促使水基组合物中的脱羟肾上腺素降解。适宜人工甜味剂包括(但不限于)蔗糖素、糖精盐、甜精、安赛蜜(acesulfame K)、以二肽为主的甜味剂、阿斯巴甜和其混合物。作为高强度甜味剂的蔗糖素尤其适用于所述组合物。例如，蔗糖素可以约0.01％w/v至约0.4％w/v的量使用。人工甜味剂的适宜量取决于所述人工甜味剂的性质和甜味强度和所述组合物的目标感官特性。所属领域的技术人员熟悉甜味剂特性和确定待使用甜味剂的量的方法。任选地，甘油和山梨醇可用于组合物的溶液和悬浮液实施例。如一些常用市售抗感冒产品，在一个实施例中，所述组合物可包含较甘油为多的山梨醇。或者，在一个实施例中，所述组合物含有较山梨醇为多的甘油。本专利技术者相信(不期望受限于理论)，山梨醇含量降低可提高脱羟肾上腺素的稳定性。所述组合物可含有多达45％w/v甘油和多达约50％w/v山梨醇。在山梨醇含量降低的实例性实施例中，所述组合物可含有约18％至约30％w/v甘油和约3％至约10％w/v山梨醇。本文中山梨醇和甘油的量是标准市售山梨醇和甘油制剂的量。市售山梨醇(例如得自SPI多元醇公司(SPI Polyols)，321樱花巷纽卡斯尔(321Cherry Lane New Castle)，特拉华州(Delaware)19720或罗盖特公司62080(Roquette Frèves 62080Lestrew)，法国(France))是水基组合物，其为70％山梨醇。市售甘油(例如得自陶氏化学(Dow Chemical)公司，2030陶氏中心(2030Dow Center)，米德兰(Midland)，MI 48674或利安德(Lyondell)，1221麦金尼街(1221 McKinney St.)，休斯顿(Houston)，TX 77253)是96％甘油。所属领域的技术人员熟悉这些市售制剂并且当使用不同的甘油制剂(例如，99％甘油)或不同的山梨醇制剂时熟悉其用量调节方本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种口服液体医药组合物，其包含：(a)脱羟肾上腺素或其医药上可接受的盐；和(b)实质上不含醛的聚乙二醇，其中所述实质上不含醛的聚乙二醇具有低于10ppm的总醛含量且维持所述醛含量水平达至少六个月，其中所述组合物经缓冲以维持低于5.4的pH值。

【技术特征摘要】
2006.07.14 US 11/487,1201.一种口服液体医药组合物，其包含：
(a)脱羟肾上腺素或其医药上可接受的盐；和
(b)实质上不含醛的聚乙二醇，其中所述实质上不含醛的聚乙二醇具有低于10
ppm的总醛含量且维持所述醛含量水平达至少六个月，其中所述组合物经缓冲以维持
低于5.4的pH值。
2.如权利要求1所述的组合物，其进一步包含至少一种选自由氯苯那敏、右美
沙芬、愈创木酚甘油醚、对乙酰氨基酚、氯苯达诺、苯海拉明、溴苯那敏、氯雷他定、
阿斯匹灵和琥珀酸多西拉敏组成的群组的第二活性药剂。
3.如权利要求1或2所述的组合物，其进一步包含调味系统，其中所述调味系
统包括非醛调味剂。
4.如权利要求1至3中任一权利要求所述的组合物，其进一步包含抗氧化剂，
其中所述抗氧化剂是没食子酸丙酯。
5.一种水性口服医药组合物，其包含如权利要求1所述的组合物，
还进一步包含：
(c)人工甜味剂；
(d)多达约45％的...

【专利技术属性】
技术研发人员：威廉·布勃尼斯，斯特凡妮·希尔德，盖尔·P·霍斯科韦茨，
申请(专利权)人：惠氏公司，
类型：发明
国别省市：美国;US