本发明专利技术涉及Ｎ－羟基－４－｛５－［４－（５－异丙基－２－甲基－１，３－噻唑－４－基）苯氧基］戊氧基｝苄脒２乙磺酸盐、其制备方法、用于预防和治疗骨质疏松症、骨折或过敏性炎性疾病的包含其的药物组合物、以及用于预防和治疗骨质疏松症、骨折或过敏性炎性疾病的包含其的口服制剂。
【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】,3-噻唑-4-基)苯氧基]戊氧基}苄脒2乙磺酸盐、其 ...的制作方法
本专利技术涉及N-羟基-4-(5-戊 氧基}苄脒2乙磺酸盐、其制备方法、用于预防和治疗骨质疏松症、骨折或 过敏性炎性疾病的包含其的药物组合物、以及用于预防和治疗骨质疏松症、 骨折或过敏性炎性疾病的包含其的口服制剂。
技术介绍
N-羟基-4-(5-戊氧基〉苄脒 在治疗和预防骨质疏松症(韩国专利第10-454767号)、治疗骨折(韩国专利 第10-639041号)以及治疗和预防过敏性炎性疾病(韩国专利第10-682199号)中具有优良功效。本领域技术人员公知用于药物组合物的活性组分必须易溶于水或易溶 于处于广泛的pH值范围内的水溶液。但是，由于N-羟基-4-(5-戊氧基}苄脒的溶解度低，因此为了提高该 化合物的生物利用度，需要开发其具有较高溶解度的盐形式。因此，专利技术人开发了具有高溶解度及稳定性的N-羟基-4-(5-戊氧基}苄脒2甲磺酸盐(韩国专利公开第 10-2006-57511号)
技术实现思路
技术问题因此，专利技术人进行研究开发了一种盐形式，其较之于先前专利技术的N-羟 基_4-{5-戊氧基}苄脒2甲磺酸盐具有更好的理化性质如稳定性、溶解性及生物利用度。因此，专利技术人合 成了 N-羟基-4-(5-[4-(5-异丙基-2-甲基-l，3-噻唑-4-基)苯氧蜀戊氧基)苄脒2乙磺酸盐，他们发现所述2乙磺酸盐不但具有优良的溶解度、稳定性和生 物利用度，并且比所述2甲磺酸盐具有更高的初始释放速率，从而实现本 专利技术。本专利技术的目的是提供N-羟基-4-P-[4-(5-异丙基-2-甲基-l，3-噻唑-4-基)苯氧基]戊氧基}苄脒2乙磺酸盐、其制备方法、用于预防和治疗骨质疏松 症、骨折或过敏性炎性疾病的包含其的药物组合物、和用于预防和治疗骨 质疏松症、骨折或过敏性炎性疾病的包含其的口服制剂。具体实施例方式一方面，本专利技术涉及由下式1表示的N-羟基-4-(5-戊氧基}苄脒2乙磺酸盐。<式1>文献 (Lee， Sung-Eun, Synthesis and Biological Activity of Natural Products and Designed New Hybrid Compounds for the Treatment of LTB4 Related Disease, Busan National University, a thesis for a Ph. D degree, August1999)中公开了 N-羟基-4-(5-戊氧基}苄脒。此处所用的术语"2乙磺酸盐"是指其中两个乙磺酸分子与一个游离 碱化合物结合形成盐的化合物，对于本专利技术的目的而言，其表示N-羟基 _4_{5-戊氧基}苄脒的2乙磺酸专利技术人发现，其中两个乙磺酸分子与具有低溶解度的N-羟基 _4-{5-戊氧基}苄脒化合物结合的 2乙磺酸盐与其中两个甲磺酸分子与所述苄脒化合物结合形成的2甲磺酸技术方案5盐相比具有较高的溶解度、初始释放速率和稳定性，并且显示出显著更高 的体内生物利用度。详细地说，本专利技术的N-羟基-4-(5-[4-(5-异丙基-2-甲基-l，3-噻唑-4-基)苯氧基]戊氧基}苄脒的2乙磺酸盐是其2甲磺酸盐在蒸馏水中溶解度的约 1.25倍之高，5分钟后、10分钟后及15分钟后的释放速率则分别是其2甲 磺酸盐的约2.8倍、约1.4倍、及约1，2倍之高。并且，其含量在为期两周 的处于6(TC的苛刻条件下的稳定性实验中未发生变化，并且其在高温下表 现出优良的化学稳定性。此外，当对人体给药时，所述苄脒化合物的2乙 磺酸盐显示出较高的生物利用度，其Cmax (最高血液浓度)是所述2甲磺 酸盐的1.3倍之高，Tmax(达到最高血浆浓度的时间)是所述2甲磺酸盐的 1.4倍之快，且AUC (血液浓度一时间曲线下的面积)是所述2甲磺酸盐的 约1.2倍之高。本专利技术的N-羟基-4-(5-戊氧 基}苄脒的2乙磺酸盐可以为晶体或非晶体形式。优选N-羟基-4-(5-戊氧基}苄脒的2乙磺酸盐的晶体形 式。另一方面，本专利技术涉及制备由式1表示的N-羟基-4-(5-戊氧基}苄脒的2乙磺酸盐的方法。详细地说，本专利技术提供用于制备N-羟基-4-(5-戊氧基}苄脒的2乙磺酸盐的方法，其包括由如下反应方 案1所示的使N-羟基-4-(5-戊氧 基}苄脒和乙磺酸在惰性溶剂中进行反应的步骤。 <反应方案1><formula>formula see original document page 6</formula>在本专利技术的制备方法中使用的乙磺酸是经US FDA fth准可以用于药物 中的盐，其是不具吸湿性和腐蚀性的无色的稳定液体。并且，由于乙磺酸 是无毒的，其在制备过程中提供了安全的环境，且由于其易于处理，其易 于大量生产。在本专利技术的制备方法中使用的惰性溶剂包括乙酸乙酯、甲醇、乙醇、 异丙醇、丙酮、乙腈、己烷及异丙醚。其中，优选乙醇。在惰性溶剂中，1当量的化羟基-4-{5-戊氧基}苄脒与2至4当量，优选2.1至2.5当量的乙磺酸在-20。C 至40'C下，优选在0'C至20'C下反应10分钟至5小时，优选30分钟至2 小时.通过该制备方法，可以以86%或更高的高收率制备所述N-羟基 -4-{5-戊氧基}苄脒的2乙磺酸盐。另一方面，本专利技术涉及用于预防和治疗骨质疏松症、骨折或过敏性炎 性疾病的药物组合物，其包含所述N-羟基-4-(5-戊氧基}苄脒的2乙磺酸盐。这里所用的术语"骨质疏松症"也被称为"骨质减少"，其表示以有机 和无机骨基质的过度损失而剩余的骨中未出现结构异常为特征的情况，其 导致骨象海绵一样充满微孔并因此变得可压縮且脆弱易碎。韩国专利第 10-454767号和国际专利第WO/03007947号中详细描述了所述N-羟基 一4-{5-戊氧基}苄脒化合物在预防 和治疗骨质疏松症中的优良临床功效。这里所用的术语"骨折"表示其中骨组织的连续性被完全或不完全地 破坏的状态，其包括骨的各种物理伤害，其根据解剖部位(骺、干骺端、 骨干和关节内、或近端、中部及远端等)、骨折的严重程度(完全、不完全 等)、骨折的方向(横断、斜向、螺旋形、纵行等)、有无开放性损伤(开 放性、闭合性)、骨折碎片的数量(单纯或线性、粉碎性、节段等)、骨折 的稳定性(稳定、不稳定)，以及骨折碎片的移位程度进行分类。与未被所 述苄脒化合物处理的对照组相比，在大鼠中所述N-羟基-4-(5-戊氧基}苄脒化合物显著减少了愈伤组织的体积，显著增加了骨矿物质含量和愈伤组织的机械强度，显著减少了愈伤 组织中结缔组织和软组织的含量，并显著提高了骨组织密度(韩国专利第10-639041号)。这里所用的术语"过敏性炎性疾病"是指由多种过敏原引起的非特异 性炎性疾病，包括过敏性鼻炎、哮喘、过敏性结膜炎、过敏性皮炎、异位 性皮炎、接触性皮炎、荨麻疹、过敏反应、昆虫过敏、食物过敏及药物过 敏。在由慢性卵清蛋白暴露诱导的哮喘小鼠模型中确定了所述N-羟基 -4-{5-戊氧基}苄脒化合物对过敏 性炎性疾病的预防和治疗功效。从用卵清蛋白进行免疫当天开始，给药所 述节脒化合物18天。免疫后15天，用卵清蛋白刺激实验动物，并将其在 三天本文档来自技高网...
【技术保护点】
由下式１表示的Ｎ－羟基－４－｛５－［４－（５－异丙基－２－甲基－１，３－噻唑－４－基）苯氧基］戊氧基｝苄脒２乙磺酸盐， ＜式１＞ ＊＊＊ ２ＣＨ↓［３］ＣＨ↓［２］Ｏ↓［３］。
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...
【专利技术属性】
技术研发人员：李振洙，赵顺纪，成承圭，陈领究，朴在勋，金保京，车兹铉，赵恩希，柳济万，
申请(专利权)人：同和药品株式会社，
类型：发明
国别省市：KR[]
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