包含HMG-COA还原酶抑制剂和氯吡格雷的复合制剂制造技术

本发明专利技术涉及包含氯吡格雷、HMG‑CoA还原酶抑制剂和含有疏水化合物的分离膜的复合制剂。更特别地，本发明专利技术的一个目的是提供包含氯吡格雷和HMG‑CoA还原酶抑制剂的复合制剂，其中所述复合制剂旨在用于预防或治疗心血管疾病，其通过防止HMG‑CoA还原酶抑制剂的稳定性的降低而具有优异的储存稳定性。

Compound preparation containing HMG-COA reductase inhibitor and clopidogrel

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】包含HMG-COA还原酶抑制剂和氯吡格雷的复合制剂
本专利技术涉及包含氯吡格雷(clopidogrel)、HMG-CoA还原酶抑制剂和含有疏水化合物的分离膜的复合制剂。特别地，本专利技术涉及用于预防或治疗心血管疾病的复合制剂，其包含氯吡格雷和HMG-CoA还原酶抑制剂，其通过使用含有疏水化合物的分离膜而具有优异的储存稳定性。
技术介绍
HMG-CoA还原酶抑制剂已被用作治疗高脂血症的药物达数十年。其活性组分具有在人体内降低总胆固醇和低密度脂蛋白(LDL)胆固醇并且升高高密度脂蛋白(HDL)胆固醇水平的作用。HMG-CoA还原酶抑制剂以这样的方式发挥治疗效果：该抑制剂在胆固醇生物合成期间将HMG-CoA转化为甲羟戊酸的早期阶段抑制HMG-CoA还原酶的活性，从而减少胆固醇的产生，并且为了补偿这样的损失，该抑制剂增加LDL受体的数量，并且因此从血液中带来了更多的LDL，从而降低血液中的LDL浓度。作为HMG-CoA还原酶抑制剂，有辛伐他汀(simvastatin)(美国专利号4,448,784)、洛伐他汀(lovastatin)(美国专利号4,231,938)、美伐他汀(mevastatin)(美国专利号3,983,140)、普伐他汀(pravastatin)(美国专利号4,450,171)、氟伐他汀(fluvastatin)(美国专利号5,260,440)、西立伐他汀(cerivastatin)(美国专利号6,218,403)、阿托伐他汀(atorvastatin)(美国专利号5,627,176)、瑞舒伐他汀(rosuvastatin)(美国专利号7,842,807)、匹伐他汀(pitavastatin)(美国专利号5,856,336)、柏伐他汀(bervastatin)(美国专利号5,082,859)、达伐他汀(dalvastatin)(美国专利号4,863,957)、格伦伐他汀(glenvastatin)(美国专利号4,925,852)等。HMG-CoA还原酶抑制剂的问题在于该抑制剂在某些环境中、特别是在酸性环境中容易分解。因此，HMG-CoA还原酶抑制剂不易与其他酸性活性组分或酸式盐替代物配制成复合制剂，因而降低了生产成复合制剂并且作为复合制剂储存的稳定性。作为代表性的酸分解产物，有(3R,5S)内酯(在下文中称为“内酯”)，并且所述内酯以在酸性环境中与碳-碳双键相邻的羟基被氧化成酮官能团的方式生成。同时，作为引起动脉硬化的机制，有血栓形成。通过血小板和血浆凝血因子之间的相互作用，在受损血管中形成血凝块，从而引起动脉硬化。氯吡格雷(5-甲基-α-(4,5,6,7,-四氢[2,3-c]噻吩并吡啶基)(2-氯苯基)乙酸酯)(美国专利号6,504,030)直接抑制二磷酸腺苷(在下文中称为“ADP”)与ADP受体的结合(已知这在血栓形成中起重要作用)，并且直接抑制糖蛋白GPIIb/IIa复合物的ADP活化，从而特异性地抑制血小板凝集。因此，氯吡格雷用于预防和治疗血栓栓塞，诸如卒中或心肌梗死。氯吡格雷游离碱是油性组分，其溶解度低并且难以配制成固体制剂，并且因此该游离碱难以保持高纯度并且稳定性低。因此，通常用于药物制剂中的氯吡格雷以这样的形式使用，其被酸式盐诸如硫酸氢盐、盐酸盐、萘二磺酸盐、苯磺酸盐、乙酸盐、萘磺酸盐等替代。作为代表性的酸式盐，通过使用在制备过程中浓缩的强酸来制备氯吡格雷硫酸氢盐，以替代为酸式盐。由于当时使用酸性物质，所以氯吡格雷硫酸氢盐的特征在于具有强酸性。当制备复合制剂时，由于其与其他活性组分的相互作用，这样的酸性对复合制剂的稳定性具有负面影响，因此难以配制复合制剂。同步摄入HMG-CoA还原酶抑制剂和氯吡格雷可以同时实现各自的药物作用，从而可以有效地治疗各种原因的心血管疾病；摄入的便利性可能比单个制剂增加更多；并且由于组合施用，可以预期协同作用。然而，HMG-CoA还原酶抑制剂的特征在于其在酸性环境中的稳定性急剧下降，并且因此在与氯吡格雷配制成复合制剂方面存在限制。因此，氯吡格雷和HMG-CoA还原酶抑制剂的复合制剂需要特殊类型的剂型以增强其稳定性。现有技术文献专利文献(专利文献1)美国专利号4,448,784(专利文献2)美国专利号4,231,938(专利文献3)美国专利号3,983,140(专利文献4)美国专利号4,450,171(专利文献5)美国专利号5,260,440(专利文献6)美国专利号6,218,403(专利文献7)美国专利号5,627,176(专利文献8)美国专利号7,842,807(专利文献9)美国专利号5,856,336(专利文献10)美国专利号6,504,030(专利文献11)美国专利号5,082,859(专利文献12)美国专利号4,863,957(专利文献13)美国专利号4,925,852专利技术详述技术问题本专利技术的一个目的是提供复合制剂，所述复合制剂包含氯吡格雷和HMG-CoA还原酶抑制剂作为有效组分，并且包含含有疏水化合物的分离膜。本专利技术的另一个目的是提供用于制备复合制剂的方法，所述复合制剂包含氯吡格雷和HMG-CoA还原酶抑制剂作为有效组分，并且包含含有疏水化合物的分离膜。技术方案本专利技术提供一种复合制剂，所述复合制剂包含氯吡格雷的药用酸式盐，其旋光异构体，其水合物或溶剂化物，或它们的混合物；HMG-CoA还原酶抑制剂，其药用盐，其旋光异构体，其水合物或溶剂化物，或它们的混合物；和含有疏水化合物的分离膜。在本专利技术的复合制剂中，所述氯吡格雷的药用酸式盐，其旋光异构体，其水合物或溶剂化物，或它们的混合物；和HMG-CoA还原酶抑制剂，其药用盐，其旋光异构体，其水合物或溶剂化物，或它们的混合物可以通过所述分离膜彼此物理分离，并且可以不相互接触。根据本专利技术的所述复合制剂通过防止由来源于氯吡格雷酸式盐的质子(H+)引起的HMG-CoA稳定性降低而具有优异的储存稳定性，并且可以用作用于预防或治疗心血管疾病的有价值的复合制剂。本专利技术的复合制剂包括：包含第一活性组分的第一活性组分隔室；含有疏水化合物的分离膜；和包含第二活性组分的第二活性组分隔室。所述分离膜使所述第一活性组分隔室和第二活性组分隔室分离，并且因此防止所述第一活性组分和第二活性组分彼此接触，使得该分离膜可以起到抑制由氯吡格雷酸式盐引起的HMG-CoA还原酶抑制剂稳定性降低的作用。所述第一活性组分和第二活性组分彼此不同，并且所述第一活性组分和第二活性组分可以是以下中的一者：i)氯吡格雷的药用酸式盐，其旋光异构体，其水合物或溶剂化物，或它们的混合物，或ii)HMG-CoA还原酶抑制剂，其药用盐，其旋光异构体，其水合物或溶剂化物，或它们的混合物。本专利技术的复合制剂涉及复合制剂，其中所述复合制剂包括：包含第一活性组分的第一含活性组分层；含有疏水化合物的分离膜层；和含有第二活性组分的第二含活性组分层，其中所述第一活性组分和第二活性组分彼此不同，并且其中所述第一活性组分和第二活性组分是以下中的一者：i)氯吡格雷的药用酸式盐，其旋光异构体，其水合物或溶剂化物，或它们的混合物；或ii)HMG-CoA还原酶抑制剂，其药用盐，其旋光异构体，其水合物或溶剂化物，或它们的混合物。根据本专利技术的示例性实施方案，本专利技术可以是复合制剂，其包含本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种复合制剂，其包含：氯吡格雷的药用酸式盐，其旋光异构体，其水合物或溶剂化物，或它们的混合物；HMG‑CoA还原酶抑制剂，其药用盐，其旋光异构体，其水合物或溶剂化物，或它们的混合物；和含有疏水化合物的分离膜。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2017.01.23 KR 10-2017-00105321.一种复合制剂，其包含：氯吡格雷的药用酸式盐，其旋光异构体，其水合物或溶剂化物，或它们的混合物；HMG-CoA还原酶抑制剂，其药用盐，其旋光异构体，其水合物或溶剂化物，或它们的混合物；和含有疏水化合物的分离膜。2.根据权利要求1所述的复合制剂，其中所述复合制剂包括：包含第一活性组分的第一含活性组分层，含有疏水化合物的分离膜层，和包含第二活性组分的第二含活性组分层；其中所述第一活性组分和第二活性组分彼此不同；并且其中所述第一活性组分和第二活性组分是以下中的一者：i)氯吡格雷的药用酸式盐，其旋光异构体，其水合物或溶剂化物，或它们的混合物；或ii)HMG-CoA还原酶抑制剂，其药用盐，其旋光异构体，其水合物或溶剂化物，或它们的混合物。3.根据权利要求2所述的复合制剂，其中所述复合制剂包含：a)含有所述第一活性组分的第一层；b)在所述第一层上形成并且含有疏水化合物的第二层即分离膜；和c)在所述第二层上形成并且包含所述第二活性组分的第三层。4.根据权利要求2或3所述的复合制剂，其中所述分离膜防止所述第一活性组分和第二活性组分彼此接触。5.根据权利要求1所述的复合制剂，其中所述复合制剂包括：包含第一活性组分的第一颗粒，包含第二活性组分的第二颗粒，和含有疏水化合物的分离膜；其中所述含有疏水化合物的分离膜使所述第一颗粒与所述第二颗粒彼此分离，并且因此防止所述第一活性组分和第二活性组分彼此接触；并且其中所述第一活性组分和第二活性组分是以下中的一者：i)氯吡格雷的药用酸式盐，其旋光异构体，其水合物或溶剂化物，或它们的混合物；或ii)HMG-CoA还原酶抑制剂，其药用盐，其旋光异构体，其水合物或溶剂化物，或它们的混合物。6.根据权利要求5所述的复合制剂，其中所述分离膜在第一颗粒或第二颗粒中的一个或多个上形成。7.根据权利要求5所述的复合制剂，其中所述复合制剂包括：a)包含药用载体的非活性丸粒；b)包含在所述丸粒上形成的第一活性组分的第一颗粒；c)在所述第一颗粒上形成的含有疏水化合物的分离膜；和d)与所述第一颗粒物理分离并且包含第二活性组分的第二颗粒。8.根据权利要求7所述的复合制剂，其中所述第二颗粒仅由活性组分组成。9.根据权利要求7所述的复合制剂，其中所述第二颗粒包含活性组分和药用载体。10.根据权利要求1所述的复合制剂，其中所述复合制剂包含所述第一活性组分、所述第二活性组分和包含含有疏水化合物的分离膜的颗粒，所述分离膜防止所述第一活性组分和所述第二活性组分彼此接触；并且其中所述颗粒包括：包含所述第一活性组分的第一层；包含所述第二活性组分的第二层；和在所述第一层和第二层之间存在的分离膜。11.根据权利要求1或5所述的复合制剂，其中所述氯吡格雷的药用盐是选自由以下组成的组的一种或多种：硫酸氢盐、盐酸盐、萘二磺酸盐、苯磺酸盐、溴酸盐、牛磺胆酸盐和乙酸盐。12.根据权利要求1或5所述的复合制剂，其中所述HMG-CoA还原酶抑制剂是选自由以下组成的组的一种或多种：瑞舒伐他汀、阿托伐他汀、辛伐他汀、洛伐他汀、美伐他汀、普伐他汀、氟伐他汀、西立伐他汀、匹伐他汀、柏伐他汀、达伐他汀、格伦伐他汀，其盐及其异构体。13.根据权利要求1或5所述的复合制剂，其中所述HMG-CoA还原酶抑制剂是选自由以下组成的组的一种或多种：瑞舒伐他汀、阿托伐他汀、普伐他...

【专利技术属性】
技术研发人员：白男贤，崔旻寿，金慈英，禹志映，成承圭，宋永准，徐基洙，许芸，郑泰盛，
申请(专利权)人：同和药品株式会社，
类型：发明
国别省市：韩国,KR