本发明专利技术公开了一种甘草次酸-壳聚糖-聚己内酯靶向纳米载体及其制备方法与应用。本发明专利技术以壳聚糖分子为主链，利用接枝共聚反应，分别将甘草次酸和ε-己内酯嫁接到主链上，形成接枝共聚物。利用离子交联法或透析法将该聚合物制备成为纳米载体，可用于制备口服或注射用治疗肝脏疾病的药物，靶向缓释治疗肝脏疾病。上述纳米载体中，壳聚糖主链和聚己内酯支链可形成两个载药核心，分别对亲水性和疏水性的药物进行有效负载；甘草次酸配体使得该载体肝靶向定位作用明显提高。经检测，该纳米载体的粒径为30～400nm结构稳定，生物相容性高，肝靶向定位能力强，具有生物相容性好、粒径分布均匀、结构稳定并且体内降解产物无毒副作用的特点。
【技术实现步骤摘要】
本专利技术属于高分子药物载体领域，涉及一种甘草次酸-壳聚糖-聚己内酯靶向纳 米载体及其制备方法与应用。
技术介绍
近年来，高分子聚合物微胶粒作为药物载体成为研宄的热门领域。聚合物微胶粒 载体可以负载多种疏水性药物，提高药物的生物利用率并且能够实现药物在血液中长效缓 释。高分子微粒载体系统大多是由一个疏水的核心和一个亲水的外壳组成：疏水核心可以 作为油性药物的储备库，用于储存和保护负载的药物。亲水的外壳使微球载体的结构更加 稳定并且能够有效减小空间位阻斥力，同时可以防止被网状内皮系统摄取，亲水的外壳使 载体具备高通透性和低滞留效应，有利于药物在病变位点的靶向释放。 目前，用于微粒载体系统的高分子材料主要有两亲嵌段共聚物、水溶性基团改性 的聚合物和天然多糖。但是这些载体尚有许多不足之处：例如，部分两亲嵌段共聚物载体生 物相容性比较低，在临床应用中容易引起机体的排斥反应。经过简单亲水基团改性的高分 子聚合物载体容易被单核巨噬细胞系统吞噬或被被网状内皮系统摄取，靶向作用不明显。 一些天然多糖制备载体，容易出现沉淀现象，稳定性较差。另外，这些载体无法满足不同性 质药物如亲水性药物、有机大分子药物的高效包载和转运。因此，设计研宄转运效率高、靶 向性强、结构稳定的高分子纳米微粒载体具有重要的意义。 我国肝癌发病率高，但是具有体内肝靶向功能的给药系统尚不成熟，因此专利技术具 有强肝靶向性的载体对于实现高效受体介导的肝靶向给药意义重大。研宄表明，肝细胞表 面存在大量甘草次酸受体，甘草次酸与该位点的结合具有高度特异性。近年来，将甘草次酸 作为肝靶向配体已成为近年来肝靶向治疗的研宄热点。
技术实现思路
本专利技术针对目前肝靶向制剂载药量较小、稳定性较差、价格昂贵以及副作用较大 等问题，提供一种。本发 明将甘草次酸-壳聚糖-聚己内酯靶向纳米载体用于负载肝癌药物，以实现肝癌药物的精 准靶向输送和长时间持续可控释放。该纳米载体具有生物相容性好、粒径分布均匀、结构稳 定并且体内降解产物无毒副作用的特点。 本专利技术的目的是通过以下技术方案实现的： -种甘草次酸-壳聚糖-聚己内酯靶向纳米载体，其分子结构为：【主权项】1. 一种甘草次酸-壳聚糖-聚己内酯靶向纳米载体，其特征在于所述载体的分子结构 为：2. -种权利要求1所述甘草次酸-壳聚糖-聚己内酯靶向纳米载体的制备方法，其特 征在于所述方法步骤如下： a、 将壳聚糖溶解于N，N-二甲基甲酯胺中，然后加入适量邻苯二甲酸酐，壳聚糖与邻苯 二甲酸酐质量比为1 : 1?4,在60?120°C氮气保护条件下不断搅拌，反应4?18h，生成 N-邻苯二甲酯化壳聚糖中间体； b、 将N-邻苯二甲酯化壳聚糖和e-己内酯溶解到无水N，N-二甲基甲酯胺中，N-邻苯 二甲酯化壳聚糖和e-己内酯质量比为1 : 0.5?3,在60?120°C氮气保护条件下不断搅 拌，反应8?24h，获得N-邻苯二甲醋化壳聚糖-g-聚己内醋，利用丙酮萃取除去同聚物； c、 将合成的N-邻苯二甲酯化壳聚糖-g-聚己内酯溶于二甲基甲酯胺中，添加水合联 氨，N-邻苯二甲酯化壳聚糖-g-聚己内酯与水合联氨的质量比为1 : 1?4,在60?120°C 氮气保护条件下不断搅拌，反应4?24小时，消除邻苯二甲酯基团，制得的溶液冷却至室 温，收集沉淀物，用水和无水乙醇清洗，室温干燥，获得壳聚糖-g_聚己内酯； d、 将甘草次酸和壳聚糖-g-聚己内酯分别溶于N，N-二甲基甲酯胺，将两种溶液混合 搅拌均勾，甘草次酸和壳聚糖-g-聚己内酯的质量比为1 : 10?100,向混合液中缓慢滴 加1-(3_二甲氨基丙基）-3_乙基碳二亚胺盐酸盐的水溶液和N-羟基琥珀酯亚胺溶液， 1- (3-二甲氨基丙基）-3-乙基碳二亚胺盐酸盐用量占总溶液质量的0. 1?10%，N-羟基琥 珀酯亚胺占总溶液质量的〇. 1?10%，在20?50°C条件下不断搅拌，反应8?24h，用丙酮 沉淀，将沉淀过滤，用丙酮、乙醇清洗，室温下真空干燥获得甘草次酸-壳聚糖-聚己内酯； e、 采用离子交联法或透析法制备甘草次酸-壳聚糖_聚己内酯纳米粒子。3. 根据权利要求2所述的甘草次酸-壳聚糖-聚己内酯靶向纳米载体的制备方法，其 特征在于所述壳聚糖的脱乙酯度为90?100%。4. 根据权利要求2所述的甘草次酸-壳聚糖-聚己内酯靶向纳米载体的制备方法，其 特征在于所述1-(3-二甲氨基丙基）-3-乙基碳二亚胺盐酸盐水溶液的浓度为10% (w/v)， N-羟基琥珀酯亚胺溶液的浓度为10% (w/v)。5. 根据权利要求2所述的甘草次酸-壳聚糖-聚己内酯靶向纳米载体的制备方法，其 特征在于所述聚己内酯嫁接率为60?400%。6. 根据权利要求2所述的甘草次酸-壳聚糖-聚己内酯靶向纳米载体的制备方法，其 特征在于所述甘草次酸嫁接率为1?10%。7. 根据权利要求2所述的甘草次酸-壳聚糖-聚己内酯靶向纳米载体的制备方法，其 特征在于所述离子交联法制备纳米粒子步骤如下：将甘草次酸-壳聚糖-聚己内酯溶于稀 醋酸溶液，甘草次酸-壳聚糖-聚己内酯与醋酸溶液质量比为1 : 5?100,加入三聚磷酸钠 水溶液，甘草次酸-壳聚糖-聚己内酯与三聚磷酸钠的质量比为1 : 〇. 1?1〇,20?40°C 条件下不断搅拌，交联反应1?2小时，将混合溶液8000?lOOOOrpm离心30?60分钟获 得纳米颗粒，用蒸馏水冲洗，冷冻干燥并低温保存。8. 根据权利要求7所述的甘草次酸-壳聚糖-聚己内酯靶向纳米载体的制备方法，其 特征在于所述醋酸浓度为0. 1?10% (v/v)，三聚磷酸钠水溶液浓度为0. 1?5% (w/v)。9. 根据权利要求2所述的甘草次酸-壳聚糖-聚己内酯靶向纳米载体的制备方法，其 特征在于所述透析法制备纳米粒子步骤如下：将甘草次酸-壳聚糖-聚己内酯溶于二氯甲 烷，甘草次酸-壳聚糖-聚己内酯与二氯甲烷质量比为1 : 10?100,20?40°C条件下搅 拌1?2小时，将溶液加入到去离子水中，甘草次酸-壳聚糖-聚己内酯与去离子水的质量 比为1:100?1000, 50?lOOMPa下高压均质5?10个循环，然后将溶液置于大量的去离 子水中透析，2?4天，取出透析袋中物质，冷冻干燥，获得纳米颗粒。10. -种权利要求1所述甘草次酸-壳聚糖-聚己内酯靶向纳米载体的可用于制备口 服或注射用治疗肝脏疾病的药物。【专利摘要】本专利技术公开了一种。专利技术以壳聚糖分子为主链，利用接枝共聚反应，分别将甘草次酸和ε-己内酯嫁接到主链上，形成接枝共聚物。利用离子交联法或透析法将该聚合物制备成为纳米载体，可用于制备口服或注射用治疗肝脏疾病的药物，靶向缓释治疗肝脏疾病。上述纳米载体中，壳聚糖主链和聚己内酯支链可形成两个载药核心，分别对亲水性和疏水性的药物进行有效负载；甘草次酸配体使得该载体肝靶向定位作用明显提高。经检测，该纳米载体的粒径为30～400nm结构稳定，生物相容性高，肝靶向定位能力强，具有生物相容性好、粒径分布均匀、结构稳定并且体内降解产物无毒副作用的特点。【IPC分类】A61K9-51, A61P35-00, C08G63-78, C08G63-08, A61K31-12, A61P1-16, A61本文档来自技高网...
【技术保护点】
一种甘草次酸‑壳聚糖‑聚己内酯靶向纳米载体，其特征在于所述载体的分子结构为：
【技术特征摘要】
【专利技术属性】
技术研发人员：贺金梅，颜廷胜，程伟璐，王梓桥，
申请(专利权)人：哈尔滨工业大学，
类型：发明
国别省市：黑龙江;23
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